Testes genéticos para o cancro da mama — Os genes BRCA1 e BRCA2 são os genes hereditários mais conhecidos associados ao cancro da mama, mas os genes PALB2, CHEK2, ATM, TP53 e outros são, em conjunto, responsáveis por um número equivalente de casos hereditários. Os testes genéticos abrangentes identificam todos eles.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes conhecidos associados ao cancro da mama de origem hereditária — BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, BARD1 e outros —, além de variantes estruturais e mutações intrónicas profundas que os painéis genéticos padrão não detectam.
Cancro da mama — Testes genéticos
O cancro da mama é o tipo de cancro mais comum nas mulheres, afetando aproximadamente 1 em cada 8 (13 %) ao longo da vida. Aproximadamente 5-10% dos cancros da mama são hereditários — causados por variantes patogénicas em genes de alta penetração (BRCA1, BRCA2, TP53, CDH1, PALB2 — risco de cancro da mama ao longo da vida de 40-85%) e genes de penetração moderada (CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D — risco ao longo da vida de 20 a 40%). O BRCA1 e o BRCA2 são os genes mais amplamente testados, mas representam apenas cerca de 25% dos cancros da mama hereditários. Os testes de painéis multigénicos identificam 30 a 50% mais variantes passíveis de intervenção do que os testes apenas ao BRCA.
O diagnóstico genético do cancro da mama hereditário tem implicações terapêuticas diretas. Os inibidores da PARP (olaparibe, talazoparibe) estão aprovados pela FDA para o cancro da mama BRCA1/2-positivo e para o cancro da mama PALB2-positivo de linha germinativa. A quimioterapia à base de platina é preferencialmente eficaz em tumores com deficiência de BRCA. Os portadores de TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) devem evitar a radioterapia sempre que possível, devido ao risco de neoplasias secundárias induzidas pela radiação. Os portadores de CDH1 são candidatos à gastrectomia de redução de risco (para o risco de cancro gástrico difuso), além da vigilância do cancro da mama. Estas diferenças de gestão específicas de cada gene tornam o diagnóstico molecular essencial.
Para além do tratamento, os testes genéticos orientam a intensidade da vigilância do cancro e as intervenções de redução do risco. Aos portadores de BRCA1/2 é oferecido um rastreio mamográfico por ressonância magnética reforçado a partir dos 25 anos, mastectomia de redução de risco e salpingo-ooforectomia de redução de risco. Os portadores de PALB2 seguem protocolos de vigilância semelhantes (embora ligeiramente modificados). Os portadores de CHEK2 e ATM recebem rastreio reforçado, mas apresentam um risco absoluto mais baixo, o que influencia a discussão sobre a cirurgia de redução de risco. Todos os portadores de variantes de alta penetração beneficiam de testes em cascata na família — identificando familiares adicionais em risco que possam beneficiar de vigilância precoce ou prevenção.
O PALB2 é atualmente reconhecido como um gene de cancro da mama de alta penetração — comparável ao BRCA2 em termos de risco. Os inibidores da PARP estão aprovados para o tratamento do cancro da mama PALB2+. O PALB2 NÃO está incluído nos testes que abrangem apenas o BRCA — é essencial realizar uma avaliação multigénica.
Os testes que se limitam aos genes BRCA não detectam cerca de 50% dos casos de cancro da mama hereditário. A avaliação multigénica identifica os genes PALB2, CHEK2, ATM, TP53 e outros genes relevantes para a intervenção clínica. O sequenciamento do genoma completo (WGS) é a opção mais abrangente — avaliando todos os genes, incluindo aqueles que ainda não fazem parte dos painéis comerciais.
Os inibidores da PARP são eficazes para BRCA1/2 E PALB2 — os doentes com variantes do PALB2 têm à sua disposição uma terapia direcionada que os testes apenas para BRCA nunca identificariam
O olaparibe (Lynparza) recebeu uma aprovação alargada da FDA para o cancro da mama metastático com PALB2 positivo na linha germinativa em 2023 — com base no mesmo mecanismo de deficiência de recombinação homóloga que torna os tumores com mutações no BRCA sensíveis à inibição da PARP. Uma doente testada apenas para BRCA1/2 que seja portadora de uma variante do PALB2 nunca seria identificada como elegível para terapia com inibidores da PARP. O WGS avalia o PALB2 juntamente com o BRCA1/2 e todos os genes adicionais do cancro da mama, garantindo que nenhuma variante passível de intervenção seja ignorada.
Os grandes rearranjos genómicos no BRCA1 representam 8 a 15 % dos alelos patogénicos do BRCA1 — os painéis baseados apenas no sequenciamento não os detectam
Aproximadamente 8 a 15 % dos alelos patogénicos do BRCA1 consistem em grandes rearranjos genómicos (deleções ou duplicações de múltiplos exões) que não são detetáveis através do sequenciamento Sanger padrão ou de abordagens básicas que se limitam apenas ao sequenciamento NGS. Estas variantes estruturais requerem uma análise do número de cópias (MLPA) ou um sequenciamento abrangente com deteção de deleções/duplicações. O WGS deteta, por natureza, tanto variantes de sequência como variantes do número de cópias a partir dos mesmos dados — identificando o espectro completo de alelos patogénicos do BRCA1 sem necessidade de testes MLPA separados.
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Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para o cancro da mama — testes genéticos e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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- Doenças raras e comuns abrangidas
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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