Cancro de bexiga hereditário — O genótipo de acetilador lento do NAT2 aumenta o risco devido a um metabolismo deficiente dos carcinogéneos, e a síndrome de Lynch (em particular o MSH2) inclui o cancro do trato urinário como parte do espectro do cancro hereditário.
O sequenciamento do genoma completo avalia o estado de acetilação do NAT2, os genes da síndrome de Lynch (MSH2 — maior risco de cancro do trato urinário), a deleção do GSTM1 e outras variantes associadas à suscetibilidade ao cancro da bexiga.
Cancro da bexiga — Hereditário
O cancro da bexiga afeta aproximadamente 83 000 americanos por ano. Embora o tabagismo seja o principal fator de risco ambiental, a suscetibilidade genética desempenha um papel significativo. O genótipo NAT2 (N-acetiltransferase 2) é o fator de risco genético mais bem estabelecido — os acetiladores lentos (~50-60% dos europeus) apresentam um aumento de aproximadamente 40% no risco de cancro da bexiga devido à desintoxicação hepática deficiente de carcinogéneos de aminas aromáticas (provenientes do fumo do tabaco e de exposições ocupacionais). O genótipo nulo GSTM1 (deleção homozigótica, ~50% das populações) prejudica ainda mais a desintoxicação de carcinogéneos e aumenta o risco de forma independente.
A síndrome de Lynch — em particular as variantes patogénicas do gene MSH2 — confere um risco elevado de carcinoma urotelial do trato urinário superior (cancro da pelve renal e do ureter). Os portadores do MSH2 apresentam um risco aproximadamente 12 a 18 vezes superior de cancro urotelial do trato superior, em comparação com a população geral. Esta associação é suficientemente forte para que um cancro urotelial do trato superior de origem desconhecida num doente com menos de 60 anos deva levar à avaliação da síndrome de Lynch. Os cancros uroteliais associados à síndrome de Lynch apresentam MSI-alto e podem responder a inibidores de pontos de controlo imunitários (pembrolizumab), à semelhança do cancro colorretal associado à síndrome de Lynch.
Outras associações genéticas ao cancro da bexiga incluem o RB1 (gene do retinoblastoma — os sobreviventes apresentam um risco elevado de cancro da bexiga, possivelmente relacionado com o tratamento com ciclofosfamida), o FGFR3 (as variantes germinativas podem predispor ao cancro papilar de baixo grau da bexiga) e loci emergentes identificados em estudos de associação do genoma-amplo (GWAS) que influenciam a biologia urotelial e a suscetibilidade a agentes cancerígenos. A genotipagem farmacogenómica do NAT2 tem dupla utilidade — avaliar o risco de cancro da bexiga E orientar o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo NAT2 (isoniazida, hidralazina, sulfonamidas).
Os acetiladores lentos do NAT2 têm uma dupla relevância clínica: um risco acrescido de cancro da bexiga E um metabolismo alterado dos medicamentos. Se for um acetilador lento e fumar, o seu risco de cancro da bexiga é substancialmente elevado — o que torna a cessação tabágica ainda mais urgente.
O genótipo NAT2 avalia simultaneamente o risco de cancro da bexiga e o metabolismo farmacogenómico dos medicamentos. Os cancros da bexiga associados à síndrome de Lynch (MSH2) respondem à imunoterapia. O sequenciamento do genoma completo (WGS) capta tanto a genética do cancro como a farmacogenómica.
Os fumadores com acetilação lenta do genótipo NAT2 apresentam um risco agravado de cancro da bexiga — o aconselhamento sobre o risco baseado no genótipo aumenta a motivação para deixar de fumar
A combinação do genótipo de acetilador lento do NAT2 com o tabagismo produz uma interação multiplicativa no risco de cancro da bexiga. Informar um doente de que é portador de uma variante genética que prejudica a sua capacidade de desintoxicar os carcinogéneos do tabaco — aumentando especificamente o risco de cancro da bexiga — constitui um poderoso incentivo personalizado para deixar de fumar. Esta abordagem de aconselhamento farmacogenómico demonstrou, em estudos clínicos, aumentar a motivação para deixar de fumar.
O cancro urotelial do trato superior de causa desconhecida deve levar à realização de testes de Lynch — os portadores do gene MSH2 apresentam tumores que respondem à imunoterapia
O carcinoma urotelial do trato superior (pelve renal, ureter) num doente com menos de 60 anos sem fatores de risco evidentes deve levar à avaliação da síndrome MSH2/Lynch. Os cancros uroteliais associados à síndrome de Lynch apresentam MSI-alto e respondem ao pembrolizumab. Além disso, o diagnóstico da síndrome de Lynch desencadeia uma cascata de testes genéticos familiares e protocolos de vigilância oncológica que previnem o cancro colorretal, endometrial e outros cancros associados à síndrome de Lynch nos membros da família.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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