Testes genéticos para a ELA — o tofersen é a primeira terapia específica para a ELA, mas só é eficaz na ELA causada pela mutação do gene SOD1. A identificação da causa genética da ELA determina agora se um doente tem acesso a um tratamento direcionado ou apenas a cuidados de suporte.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes conhecidos da ELA — SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, VCP e outros — incluindo a expansão da repetição de hexanucleótidos do C9orf72, que os painéis de sequenciamento padrão não detectam.
ALS — Testes genéticos para a doença do neurónio motor
A esclerose lateral amiotrófica (ELA, doença do neurónio motor) provoca uma degeneração progressiva dos neurónios motores superiores e inferiores, causando fraqueza, atrofia, fasciculações, espasticidade e, por fim, insuficiência respiratória. A ELA afeta aproximadamente 2 em cada 100 000 pessoas por ano. Aproximadamente 5-10% dos casos de ELA são de tipo familiar (ELA familiar) com causas genéticas identificáveis, e outros 5-10% dos casos de ELA aparentemente esporádica apresentam variantes patogénicas detetáveis através de testes genéticos. As causas genéticas mais comuns são a expansão da repetição de hexanucleótidos do C9orf72 (~40% da fALS, ~7% da ELA esporádica) e as variantes patogénicas do SOD1 (~20% da fALS, ~1-2% da ELA esporádica).
A expansão da repetição do hexanucleótido GGGGCC do gene C9orf72 no cromossoma 9p21.2 é a causa genética mais comum tanto da ELA como da demência frontotemporal (FTD). Os alelos normais contêm 2 a 23 repetições; as expansões patogénicas contêm centenas a milhares de repetições. A expansão do C9orf72 causa um espectro combinado de ELA-DFT — os doentes podem apresentar ELA pura, DFT pura ou ELA-DFT mista. Esta descoberta unificou duas doenças neurodegenerativas anteriormente separadas sob uma única etiologia genética. Estão em curso ensaios com oligonucleótidos antissenso (ASO) direcionados para a expansão do C9orf72.
O tofersen (Qalsody), um oligonucleótido antisense intratecal que tem como alvo o ARNm da SOD1, recebeu aprovação acelerada da FDA em 2023 — a primeira terapia específica para um gene para qualquer forma de ELA. O tofersen reduz a proteína SOD1 e a cadeia leve dos neurofilamentos (um biomarcador de danos neuronais) em doentes com ELA de tipo SOD1. O ensaio ATLAS está a avaliar o tofersen em portadores pré-sintomáticos do SOD1 — potencialmente o primeiro tratamento preventivo para a ELA. Outras terapias específicas para genes em desenvolvimento incluem ASOs para C9orf72 e ELA-FUS. Os testes genéticos são agora o tratamento padrão para todos os doentes com ELA, e não apenas para aqueles com antecedentes familiares.
O Tofersen (Qalsody, aprovado pela FDA em 2023) é a primeira terapia para a ELA específica para um gene — mas só é eficaz na ELA de tipo SOD1 (cerca de 2% de todos os casos de ELA). Sem a confirmação molecular da mutação no gene SOD1, os doentes não têm acesso a este tratamento. Recomenda-se agora a realização de testes genéticos em TODOS os doentes com ELA.
Os testes genéticos para a ELA são agora o tratamento padrão — não apenas nos casos com antecedentes familiares. As terapias específicas para determinados genes (tofersen para o SOD1, ASOs para o C9orf72 em ensaios clínicos) requerem confirmação molecular. O WGS é o único teste que avalia todos os genes associados à ELA, incluindo as expansões de repetições.
Tofersen para a ELA associada ao gene SOD1 e o ensaio clínico de prevenção pré-sintomática ATLAS — é necessária a confirmação molecular da mutação no gene SOD1
O tofersen atua especificamente sobre o ARNm da SOD1 e só é eficaz na ELA associada à SOD1. O ensaio clínico ATLAS está a recrutar portadores pré-sintomáticos da SOD1 para determinar se o tofersen, quando administrado precocemente, previne o aparecimento da ELA — potencialmente a primeira terapia preventiva para qualquer doença neurodegenerativa. Os familiares de doentes com SOD1-ELA que sejam portadores da variante podem inscrever-se no ATLAS antes do início dos sintomas. Sem a realização de testes moleculares à SOD1 no probando, os familiares em risco permanecem por identificar e não podem aceder à intervenção pré-sintomática.
A expansão da repetição do gene C9orf72 causa tanto a ELA como a DFT — o que explica os casos de famílias com «ELA-demência» que os painéis de análise padrão da ELA não detectam
A expansão da repetição de hexanucleótidos do gene C9orf72 é a causa genética mais comum tanto da ELA familiar como da DFT familiar. É possível que, numa mesma família, alguns membros apresentem ELA e outros apresentem DFT — um padrão que permanecia inexplicável antes da descoberta do gene C9orf72. Os painéis genéticos padrão para a ELA podem não detetar expansões de repetições (que requerem ensaios especializados). O WGS deteta tanto variantes de sequência como expansões de repetições em todo o genoma, identificando a expansão do C9orf72 juntamente com todos os outros genes da ELA num único teste abrangente.
Todo o seu ADN (não apenas uma parte)
Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
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O Dante Genome Test ajudou os especialistas de um hospital de cuidados agudos do Reino Unido a identificar a síndrome de Noonan e uma variante genética rara associada à leucemia que não tinha sido detetada. Esse resultado alterou o tratamento médico do doente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a ELA (Doença do Neurónio Motor) — testes genéticos e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
- Relatórios genómicos personalizados para os seus membros
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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