Tiopurintoksisitet — TPMT- og NUDT15-varianter som forårsaker livstruende benmargssvikt fra azatioprin, merkaptopurin og tioguanin i doser som tolereres godt av de fleste pasienter.
Helgenomsekvensering gir fullstendig TPMT- og NUDT15-genotyping samtidig – de to genene som sammen forklarer de aller fleste alvorlige tiopurintoksisiteter, inkludert NUDT15-variantene som forklarer toksisitet hos østasiatiske pasienter som tester TPMT-normalt.
Tiopurintoksisitet — TPMT og NUDT15
Tiopuriner – azatioprin (Imuran), 6-merkaptopurin (6-MP) og 6-tioguanin (6-TG) – er immunsuppressive og cytotoksiske midler som er mye brukt ved hematologiske maligniteter (akutt lymfatisk leukemi), inflammatorisk tarmsykdom, autoimmune sykdommer, organtransplantasjon og som vedlikeholdsbehandling ved revmatoid artritt. Den primære toksisitetsrisikoen er alvorlig, potensielt dødelig myelosuppresjon – benmargssvikt som resulterer i livstruende nøytropeni, trombocytopeni og anemi. To farmakogener er ansvarlige for majoriteten av klinisk signifikant tiopurintoksisitet: TPMT (tiopurin S-metyltransferase) og NUDT15 (nudixhydrolase 15).
TPMT inaktiverer tiopuriner; mangelfull TPMT-aktivitet tillater akkumulering av cytotoksiske tioguaninnukleotider på nivåer som forårsaker alvorlig myelosuppresjon. Omtrent 10 % av befolkningen er intermediære TPMT-metaboliserere (heterozygote for en variant med funksjonstap), og omtrent 0,3 % er dårlige metaboliserere (homozygote). FDA-merking for azatioprin og 6-MP inkluderer veiledning for TPMT-testing. NUDT15 bryter ned tioguanintrifosfat; NUDT15-varianter med funksjonstap fører på lignende måte til akkumulering av giftige metabolitter. Kritisk nok er NUDT15-varianter vanlige i østasiatiske, sørasiatiske og spansktalende populasjoner, men sjeldne i europeisk avstamning – noe som forklarer observasjonen om at mange østasiatiske pasienter utvikler alvorlig tiopurintoksisitet til tross for normal TPMT-genotyping. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) er den vanligste patogene varianten.
CPIC gir retningslinjer på nivå A (høyeste evidens) for både TPMT og NUDT15 med tiopuriner, og anbefaler dosereduksjoner for intermediære metaboliserere i begge gener og alternativ terapi eller dramatisk redusert dosering for dårlige metaboliserere. Kombinasjonen av TPMT*3A-forbindelse heterozygositet, NUDT15 homozygot tap av funksjon, eller en hvilken som helst kombinasjon av TPMT dårlig metaboliserer og NUDT15 dårlig metaboliserer genotyper skaper den høyeste toksisitetsrisikoen, og nærmer seg fullstendig manglende evne til å tolerere selv svært lave tiopurindoser. Testing av begge genene samtidig – slik helgenomsekvensering gir – er viktig fordi TPMT-normale pasienter kan ha NUDT15-varianter som forklarer deres toksisitet.
NUDT15-varianter er ansvarlige for mesteparten av tiopurintoksisiteten hos østasiatiske, sørasiatiske og latinamerikanske pasienter som tester TPMT-normalt. En enkeltgen-TPMT-test overser den primære toksisitetsdriveren i disse populasjonene.
TPMT-testing alene overser NUDT15 – det primære tiopurintoksisitetsgenet hos østasiatiske og sørasiatiske pasienter. CPIC nivå A-retningslinjene krever begge genene. Helgenomsekvensering dekker begge i én enkelt test.
Testing av kun TPMT overser toksisitetsdriveren hos østasiatiske pasienter
TPMT*3A – det vanligste TPMT-allelet med funksjonstap – har en bærerfrekvens på omtrent 5 % hos europeere, men mindre enn 1 % i østasiatiske befolkninger. NUDT15*2 – det vanligste NUDT15-allelet med funksjonstap – har frekvenser på omtrent 8–14 % i østasiatiske befolkninger, men er svært sjeldent hos europeere. Det finnes flere dokumenterte tilfeller av østasiatiske pasienter som opplevde alvorlig tiopurinindusert myelosuppresjon etter testing som var TPMT-normal, og som senere ble funnet å være NUDT15-dårlige metaboliserere. Inntil NUDT15-testing ble lagt til standard farmakogenomiske paneler, hadde disse pasientene ingen mekanismebasert forklaring på toksisiteten sin. Helgenomsekvensering kaller rutinemessig komplette stjerneallel-diplotyper for både TPMT og NUDT15.
Kombinasjonsfenotypen – TPMT-mellomprodukt pluss NUDT15-mellomprodukt – skaper uventet alvorlig toksisitet.
CPIC-retningslinjene bemerker at pasienter som er intermediære metaboliserere for både TPMT og NUDT15 – en kombinasjon som kan forekomme i enhver populasjon – står overfor toksisitet tilsvarende dårlig metabolisererstatus for begge genene alene. Denne synergistiske toksisitetsrisikoen fanges bare opp når begge genene genotypes samtidig. En pasient som tester «TPMT intermediær – vurder dosereduksjon», men ikke også testes for NUDT15, kan få en tiopurindose som er for høy hvis de også er NUDT15 intermediær. Helgenomsekvensering gir begge diplotypene samtidig, noe som muliggjør den kombinerte fenotypevurderingen som CPIC eksplisitt anbefaler.
Ditt fulle DNA (ikke bare en del av det)
Tradisjonell genetisk testing ser på smale sett med gener, og mangler de fleste deler av genomet ditt. Vi sekvenserer hele genomet ditt – hvert gen og hver region mellom gener.
Omfattende innsikt og spesialiserte rapporter
Lett å lese og med svar som du og legen din kan handle ut fra. Ikke en fil å tolke – over 200 kliniske rapporter, organisert etter kategori.
Testen din blir mer verdifull for hvert år
DNA-et ditt endrer seg ikke, men genomforskningen akselererer. Hver måned oppdages nye assosiasjoner mellom varianter av sykdommer. Vi validerer disse funnene og oppdaterer rapportene dine automatisk. Testen din blir mer verdifull for hvert år.
Resultatene legene gir i sine vanskeligste tilfeller.
Førti år med usikkerhet. Én prøve.
En pasient hadde tilbrakt flere tiår i det britiske helsevesenet uten en diagnose. Dante-data, godkjent av kliniske team fra NHS ved Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifiserte Noonan syndrom og en RUNX1-leukemi-assosiert variant som hadde gått uoppdaget. Etter 40 år hadde de endelig et svar.
En fullstendig lesning gir et komplett bilde.
En pasient kom til Dante for å undersøke periodisk lammelse. Avlesning av hele genomet identifiserte et samtidig arvelig hjertefunn – Brugada syndrom – som legen deres bekreftet med et EKG. Resultatet forklarte også et familiemedlems uavklarte hjertehistorie. Én test. Alle svarene i den.
Sekvensert i 2019. Dataene fungerte i 2021.
Jennifer sekvenserte genomet sitt med Dante to år før brystkreftdiagnosen. Da behandlingen startet, viste Dantes farmakogenomiske data at den foreskrevne cellegiften ville forårsake alvorlige bivirkninger. Legen hennes valgte et alternativ – og hun startet effektiv behandling fra dag én.
Ethvert genetisk spørsmål fortjener et fullstendig svar.
Enten du søker etter svar i dag eller beskytter helsen din for morgendagen, er en fullstendig avlesning av hele genomet ditt det eneste stedet å starte.
Det går i familien din. Nå kan du vite om det går i genene dine.
Genomet ditt inneholder arvelige varianter assosiert med medisinske tilstander som hjerte-, kreft- og nevrologiske tilstander. Vi leser alle – med den kliniske dybden som gir resultatet mening.
Lær mer →Når tradisjonelle laboratorietester sier at du har det bra. Og du vet at du ikke har det.
Standard diagnostiske tester sjekker for et forhåndsvalgt sett med svar. Vi sekvenserer hele DNA-et ditt – inkludert deler som ingen test var utviklet for å sjekke. Hvis svaret finnes i genomet ditt, hjelper vi deg med å finne det.
Lær mer →Diagnosen din kan være riktig. Behandlingsplanen din kan være ufullstendig.
Genene dine avgjør hvilke behandlinger som mest sannsynlig vil fungere – og hvilke som ikke gjør det. Vi gir legen din verktøyene og innsikten som trengs for å informere behandlingsplanen din.
Lær mer →Du vil vite før noe tvinger frem spørsmålet.
Noen venter ikke på en diagnose eller en familiehistorie før de handler. Helgenomsekvensering gir deg det komplette genetiske bildet nå – slik at du og legen din kan ta informerte beslutninger før noe blir presserende.
Lær mer →Du har allerede tatt en DNA-test. Her er hva den ikke kunne fortelle deg.
De fleste DNA-tester for forbrukere leser mindre enn 0,1 % av genomet ditt. Vi leser alt.
Lær mer →Kliniske resultater. Valgt av enkeltpersoner, betrodd av leger for deres mest komplekse tilfeller.
Dante Genome Test hjalp spesialister ved et nasjonalt akuttsykehus i Storbritannia med å identifisere Noonan syndrom og en sjelden leukemi-assosiert genetisk variant som ikke hadde blitt oppdaget. Dette resultatet endret pasientens medisinske behandling.
Akkreditert av og publisert i
Vanlige spørsmål om helgenomsekvensering.
Hva er forskjellen mellom helgenomsekvensering og en målrettet genetisk test?
Målrettede genetiske tester – inkludert standard arvelige kreftpaneler – leser en forhåndsdefinert liste over kjente varianter i et spesifikt sett med gener. De er utformet for å finne det de allerede vet å lete etter. Helgenomsekvensering leser hele genomet ditt: alle 6 milliarder basepar, hvert gen, hver region mellom gener. En Mayo Clinic-studie publisert i JAMA Oncology fant at standard testretningslinjer gikk glipp av mer enn halvparten av pasientene med arvelige kreftmutasjoner. Genome Test har ikke en fast liste.
Hva får jeg når resultatene mine er klare?
Ditt Dante Genome leverer over 200 rapporter klare for leger, organisert etter klinisk kategori – arvelig kreft, hjertesykdommer, sjeldne sykdommer, farmakogenomikk, bærerstatus og mer. Rapportene leveres til din sikre Genome Manager og er formatert for direkte klinisk bruk. Genomdataene dine lagres permanent og analyseres automatisk på nytt etter hvert som vitenskapen utvikler seg.
Hva skjer hvis en klinisk signifikant variant oppdages?
Hvis en patogen eller sannsynlig patogen variant identifiseres, vil den bli tydelig markert i den legeklare rapporten din med klinisk kontekst, publisert evidens og anbefalte neste skritt. Vi anbefaler å dele eventuelle klinisk signifikante funn med legen din eller en genetisk rådgiver, som kan veilede beslutninger om overvåking, risikoreduksjon eller kaskadetesting for familiemedlemmer.
Hvordan er dette forskjellig fra en forbruker-DNA-test som 23andMe eller AncestryDNA?
Forbruker-DNA-tester bruker genotypingsbrikker som leser mindre enn 0,1 % av genomet ditt – et lite forhåndsvalgt sett med vanlige varianter. De er optimalisert for aner og populasjonsnivåegenskaper, ikke kliniske genetiske funn. Dante Genome Test sekvenserer 100 % av genomet ditt med 30 ganger dekning, samme standard som brukes i kliniske diagnostiske settinger. De to testene er ikke sammenlignbare i omfang, metodikk eller klinisk nytteverdi.
Hvor lang tid tar det å få resultater, og hvordan leveres de?
Prøvesettet ditt sendes innen 48 timer etter bestilling. Når prøven din ankommer vårt CLIA-sertifiserte laboratorium, tar sekvensering og analyse 6–8 uker. Resultatene leveres sikkert til din Genome Manager, hvor du kan få tilgang til rapportene dine, dele dem med legen din og motta automatiske oppdateringer når nye funn valideres mot ditt genom.
Vi samarbeider med pasientorganisasjoner over hele verden.
Dante Labs samarbeider med pasientgrupper av alle størrelser – for tiopurintoksisitet – TPMT og NUDT15 og andre tilstander, både sjeldne og vanlige. Vi støtter grupper i alle land, inkludert virtuelle pasientgrupper.
Vi kan tilby tilpassede rapporter, grupperabatter og pakker skreddersydd for medlemmene dine. Ta kontakt via skjemaet, så tar vi kontakt innen to virkedager.
- Tilpassede genomiske rapporter for medlemmene dine
- Grupperabatter og skreddersydde pakker
- Ethvert land – inkludert virtuelle grupper
- Sjeldne og vanlige tilstander dekkes
Melding mottatt.
Vi tar kontakt innen to virkedager. For å følge opp direkte: hello@dantelabs.com
Én test.
Et liv med svar.
Ett sett, sendt hjem til deg. Hele genomet ditt sekvensert i henhold til den kliniske standarden som brukes for diagnostiske avgjørelser. Over 200 legeklare rapporter levert til din Genome Manager i løpet av 6–8 uker – permanent og oppdatert etter hvert som vitenskapen utvikler seg.
Sendes innen 48 timer · Resultater innen 6–8 uker
