5-fluorouracil-toksisitet – DPYD-varianter som gjør standard cellegiftdoser til livstruende overdoser, nå pålagt for screening før behandling av Det europeiske legemiddelkontoret (EMA).
Helgenomsekvensering identifiserer alle DPYD-varianter – inkludert de sjeldne allelene utover standardpanelet med fire varianter – og gir den komplette genotypen som er nødvendig for å forhindre fluoropyrimidintoksisitet før den første cellegiftinfusjonen.
5-Fluorouracil-toksisitet — DPYD
5-fluorouracil (5-FU) og dets orale prodrug kapecitabin er blant de mest foreskrevne cellegiftmidlene over hele verden, og danner ryggraden i behandlingsregimer for kolorektal, mage-, bukspyttkjertel-, bryst- og hode- og nakkekreft. Mer enn 2 millioner pasienter får fluoropyrimidinbasert cellegiftbehandling årlig. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), kodet av DPYD-genet, er ansvarlig for det hastighetsbegrensende trinnet i fluoropyrimidinkatabolismen – den bryter ned over 80 % av administrert 5-FU. Pasienter med delvis eller fullstendig DPD-mangel kan ikke eliminere 5-FU ved normale hastigheter, noe som resulterer i langvarig eksponering for cytotoksiske legemiddelnivåer.
DPYD-mangel forårsaker alvorlig og potensielt dødelig fluoropyrimidintoksisitet, inkludert grad 3-4 nøytropeni, alvorlig mukositt, hånd-fot-syndrom, diaré og i de mest alvorlige tilfellene sepsis, multiorgansvikt og død. Omtrent 3-8 % av den generelle befolkningen bærer minst én DPYD-variant assosiert med redusert DPD-aktivitet. Fullstendig DPD-mangel (homozygot eller sammensatt heterozygot for varianter av funksjonstap) er sjelden (~0,1 %), men har en dødelighet som overstiger 10 % med standarddose fluoropyrimidinbehandling. Fire DPYD-varianter står for majoriteten av klinisk signifikant DPD-mangel: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) og c.1236G>A/HapB3.
Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) har pålagt genotyping av DPYD før behandling for alle pasienter som får fluoropyrimidin-kjemoterapi fra 2020, og anbefalt minimum testing for de fire variantene ovenfor med dosereduksjon på 25–50 % for heterozygote bærere og unngåelse av fluoropyrimidiner ved fullstendig DPD-mangel. CPIC- og DPWG-retningslinjene (nivå A) gir detaljerte anbefalinger for genotype-til-fenotype-translasjon og dosering. Til tross for klinisk bevisførsel og regulatoriske mandater, er implementeringen av DPYD-testing før behandling fortsatt inkonsekvent – spesielt i USA, hvor det anbefales, men ikke er universelt påkrevd.
Over 30 DPYD-varianter med redusert funksjon er dokumentert. Standard DPYD-panelet med fire varianter fanger opp omtrent 50–80 % av klinisk signifikant DPD-mangel; de resterende tilfellene har sjeldne varianter som bare kan påvises ved fullstendig gensekvensering.
Standard DPYD-paneler tester fire varianter som bare forklarer 50–80 % av klinisk signifikant DPD-mangel. Sjeldne DPYD-varianter som forårsaker alvorlig toksisitet finnes i alle populasjoner og krever fullstendig gensekvensering for å oppdage.
Standardpanelet med fire varianter går glipp av en betydelig andel av pasienter med DPD-mangel
Flere studier har dokumentert pasienter som opplevde alvorlig fluoropyrimidintoksisitet til tross for at de testet negativt på standard DPYD-paneler med fire varianter. En nederlandsk studie av fluoropyrimidinrelaterte dødsfall fant at omtrent 30–50 % av pasientene med dødelig toksisitet var negative for de fire standardvariantene – de bar på sjeldne DPYD-varianter som ikke var inkludert i standardpanelet. Over 30 DPYD-kodende varianter med redusert eller fraværende enzymaktivitet har blitt karakterisert; mange er populasjonsspesifikke og tilstede i frekvenser som er for lave til å bli inkludert i paneler med fast innhold, men høye nok til å forklare en betydelig andel av alvorlige toksisitetshendelser på populasjonsnivå. Fullstendig DPYD-sekvensering ved helgenomanalyse fanger opp alle disse.
DPYD-resultatet er nødvendig før den første cellegiftdosen – ikke etter at toksisitet har oppstått
Fluoropyrimidintoksisitet hos pasienter med DPD-mangel manifesterer seg vanligvis i løpet av den første behandlingssyklusen. Når alvorlig toksisitet har oppstått, kan ikke den kliniske skaden – nøytropenisk sepsis, alvorlig mukositt, toksisk død – reverseres ved dosereduksjon i påfølgende sykluser. DPYD-genotyping før behandling muliggjør prospektiv dosejustering før noen form for medikamenteksponering oppstår. For bærere av de fire standardvariantene anbefaler CPIC 25–50 % dosereduksjon med påfølgende dosetitrering basert på toleranse. For pasienter med fullstendig DPD-mangel er fluoropyrimidiner kontraindisert fullstendig, og alternative midler må velges. Å ha den komplette DPYD-genotypen i journalen før planleggingen av onkologisk behandling starter, muliggjør disse kritiske beslutningene.
Ditt fulle DNA (ikke bare en del av det)
Tradisjonell genetisk testing ser på smale sett med gener, og mangler de fleste deler av genomet ditt. Vi sekvenserer hele genomet ditt – hvert gen og hver region mellom gener.
Omfattende innsikt og spesialiserte rapporter
Lett å lese og med svar som du og legen din kan handle ut fra. Ikke en fil å tolke – over 200 kliniske rapporter, organisert etter kategori.
Testen din blir mer verdifull for hvert år
DNA-et ditt endrer seg ikke, men genomforskningen akselererer. Hver måned oppdages nye assosiasjoner mellom varianter av sykdommer. Vi validerer disse funnene og oppdaterer rapportene dine automatisk. Testen din blir mer verdifull for hvert år.
Resultatene legene gir i sine vanskeligste tilfeller.
Førti år med usikkerhet. Én prøve.
En pasient hadde tilbrakt flere tiår i det britiske helsevesenet uten en diagnose. Dante-data, godkjent av kliniske team fra NHS ved Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifiserte Noonan syndrom og en RUNX1-leukemi-assosiert variant som hadde gått uoppdaget. Etter 40 år hadde de endelig et svar.
En fullstendig lesning gir et komplett bilde.
En pasient kom til Dante for å undersøke periodisk lammelse. Avlesning av hele genomet identifiserte et samtidig arvelig hjertefunn – Brugada syndrom – som legen deres bekreftet med et EKG. Resultatet forklarte også et familiemedlems uavklarte hjertehistorie. Én test. Alle svarene i den.
Sekvensert i 2019. Dataene fungerte i 2021.
Jennifer sekvenserte genomet sitt med Dante to år før brystkreftdiagnosen. Da behandlingen startet, viste Dantes farmakogenomiske data at den foreskrevne cellegiften ville forårsake alvorlige bivirkninger. Legen hennes valgte et alternativ – og hun startet effektiv behandling fra dag én.
Ethvert genetisk spørsmål fortjener et fullstendig svar.
Enten du søker etter svar i dag eller beskytter helsen din for morgendagen, er en fullstendig avlesning av hele genomet ditt det eneste stedet å starte.
Det går i familien din. Nå kan du vite om det går i genene dine.
Genomet ditt inneholder arvelige varianter assosiert med medisinske tilstander som hjerte-, kreft- og nevrologiske tilstander. Vi leser alle – med den kliniske dybden som gir resultatet mening.
Lær mer →Når tradisjonelle laboratorietester sier at du har det bra. Og du vet at du ikke har det.
Standard diagnostiske tester sjekker for et forhåndsvalgt sett med svar. Vi sekvenserer hele DNA-et ditt – inkludert deler som ingen test var utviklet for å sjekke. Hvis svaret finnes i genomet ditt, hjelper vi deg med å finne det.
Lær mer →Diagnosen din kan være riktig. Behandlingsplanen din kan være ufullstendig.
Genene dine avgjør hvilke behandlinger som mest sannsynlig vil fungere – og hvilke som ikke gjør det. Vi gir legen din verktøyene og innsikten som trengs for å informere behandlingsplanen din.
Lær mer →Du vil vite før noe tvinger frem spørsmålet.
Noen venter ikke på en diagnose eller en familiehistorie før de handler. Helgenomsekvensering gir deg det komplette genetiske bildet nå – slik at du og legen din kan ta informerte beslutninger før noe blir presserende.
Lær mer →Du har allerede tatt en DNA-test. Her er hva den ikke kunne fortelle deg.
De fleste DNA-tester for forbrukere leser mindre enn 0,1 % av genomet ditt. Vi leser alt.
Lær mer →Kliniske resultater. Valgt av enkeltpersoner, betrodd av leger for deres mest komplekse tilfeller.
Dante Genome Test hjalp spesialister ved et nasjonalt akuttsykehus i Storbritannia med å identifisere Noonan syndrom og en sjelden leukemi-assosiert genetisk variant som ikke hadde blitt oppdaget. Dette resultatet endret pasientens medisinske behandling.
Akkreditert av og publisert i
Vanlige spørsmål om helgenomsekvensering.
Hva er forskjellen mellom helgenomsekvensering og en målrettet genetisk test?
Målrettede genetiske tester – inkludert standard arvelige kreftpaneler – leser en forhåndsdefinert liste over kjente varianter i et spesifikt sett med gener. De er utformet for å finne det de allerede vet å lete etter. Helgenomsekvensering leser hele genomet ditt: alle 6 milliarder basepar, hvert gen, hver region mellom gener. En Mayo Clinic-studie publisert i JAMA Oncology fant at standard testretningslinjer gikk glipp av mer enn halvparten av pasientene med arvelige kreftmutasjoner. Genome Test har ikke en fast liste.
Hva får jeg når resultatene mine er klare?
Ditt Dante Genome leverer over 200 rapporter klare for leger, organisert etter klinisk kategori – arvelig kreft, hjertesykdommer, sjeldne sykdommer, farmakogenomikk, bærerstatus og mer. Rapportene leveres til din sikre Genome Manager og er formatert for direkte klinisk bruk. Genomdataene dine lagres permanent og analyseres automatisk på nytt etter hvert som vitenskapen utvikler seg.
Hva skjer hvis en klinisk signifikant variant oppdages?
Hvis en patogen eller sannsynlig patogen variant identifiseres, vil den bli tydelig markert i den legeklare rapporten din med klinisk kontekst, publisert evidens og anbefalte neste skritt. Vi anbefaler å dele eventuelle klinisk signifikante funn med legen din eller en genetisk rådgiver, som kan veilede beslutninger om overvåking, risikoreduksjon eller kaskadetesting for familiemedlemmer.
Hvordan er dette forskjellig fra en forbruker-DNA-test som 23andMe eller AncestryDNA?
Forbruker-DNA-tester bruker genotypingsbrikker som leser mindre enn 0,1 % av genomet ditt – et lite forhåndsvalgt sett med vanlige varianter. De er optimalisert for aner og populasjonsnivåegenskaper, ikke kliniske genetiske funn. Dante Genome Test sekvenserer 100 % av genomet ditt med 30 ganger dekning, samme standard som brukes i kliniske diagnostiske settinger. De to testene er ikke sammenlignbare i omfang, metodikk eller klinisk nytteverdi.
Hvor lang tid tar det å få resultater, og hvordan leveres de?
Prøvesettet ditt sendes innen 48 timer etter bestilling. Når prøven din ankommer vårt CLIA-sertifiserte laboratorium, tar sekvensering og analyse 6–8 uker. Resultatene leveres sikkert til din Genome Manager, hvor du kan få tilgang til rapportene dine, dele dem med legen din og motta automatiske oppdateringer når nye funn valideres mot ditt genom.
Vi samarbeider med pasientorganisasjoner over hele verden.
Dante Labs samarbeider med pasientgrupper av alle størrelser – for 5-fluorouracil-toksisitet – DPYD og andre tilstander, både sjeldne og vanlige. Vi støtter grupper i alle land, inkludert virtuelle pasientgrupper.
Vi kan tilby tilpassede rapporter, grupperabatter og pakker skreddersydd for medlemmene dine. Ta kontakt via skjemaet, så tar vi kontakt innen to virkedager.
- Tilpassede genomiske rapporter for medlemmene dine
- Grupperabatter og skreddersydde pakker
- Ethvert land – inkludert virtuelle grupper
- Sjeldne og vanlige tilstander dekkes
Melding mottatt.
Vi tar kontakt innen to virkedager. For å følge opp direkte: hello@dantelabs.com
Én test.
Et liv med svar.
Ett sett, sendt hjem til deg. Hele genomet ditt sekvensert i henhold til den kliniske standarden som brukes for diagnostiske avgjørelser. Over 200 legeklare rapporter levert til din Genome Manager i løpet av 6–8 uker – permanent og oppdatert etter hvert som vitenskapen utvikler seg.
Sendes innen 48 timer · Resultater innen 6–8 uker
