Farmakogenomikk

DPYDToksisitet ved fluoropyrimidiner

DPYD koder for enzymet som bryter ned cellegiftmedisinene fluoropyrimidiner (5-FU, capecitabin). Redusert aktivitet gjør at legemidlet hoper seg opp til giftige nivåer – noen ganger med dødelig utfall.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Vurderer de fire CPIC-variantene, inkludert haplotypen HapB3; sjeldnere alleler uten funksjon vurderes ikke.

TPMTTiopurin-metylering

TPMT metylerer tiopurinlegemidler til inaktive metabolitter. Lav aktivitet leder legemidlet mot benmargen, der det kan gi alvorlig, til tider livstruende, benmargshemming.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Vurderer *2, *3B og *3C, som til sammen forklarer de fleste tilfeller av TPMT-mangel. *3B og *3C til stede samtidig antas å være *3A i cis (CPIC-konvensjonen for data uten fasing); sjeldnere alleler vurderes ikke, og måling av enzymaktivitet er fortsatt den kliniske standarden.

NUDT15Tiopurin-toleranse

NUDT15 inaktiverer tiopurinmetabolitter. Redusert aktivitet gjør at de hoper seg opp i benmargen, noe som øker risikoen for alvorlig benmargshemming.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 er den vanligste allelen med redusert funksjon (særlig i østasiatiske og hispanske populasjoner); sjeldnere alleler vurderes ikke.

CYP3A5Clearance av takrolimus

CYP3A5 bryter ned transplantasjonsmedisinen takrolimus. De fleste har to kopier av den ikke-funksjonelle allelen *3 og bryter ned legemidlet langsomt; personer som uttrykker enzymet bryter det raskt ned og får lavere blodnivåer ved en standarddose.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Vurderer *3, *6 og *7. *3 er den vanlige allelen i de fleste populasjoner, så de fleste med europeisk bakgrunn er ikke-uttrykkere; *6 og *7 har først og fremst betydning i populasjoner med afrikansk bakgrunn. Sjeldnere alleler vurderes ikke.

SLCO1B1Risiko for statinmyopati

SLCO1B1 transporterer statiner inn i leveren. Alleler med redusert funksjon øker blodnivåene av statiner og risikoen for muskelbivirkninger – mest uttalt ved simvastatin, men CPIC gir også veiledning for atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin og rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Eksponering for rosuvastatin

ABCG2 pumper rosuvastatin ut av cellene og over i galle. Varianten Q141K svekker dette transportet, noe som øker blodnivåene av legemidlet – og den samsvarer også med svakere respons på allopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolisme av warfarin og NSAID

CYP2C9 bryter ned warfarin, fenytoin og mange NSAID-preparater – blant annet celecoxib, ibuprofen, meloksikam og piroksikam. Alleler med redusert funksjon bremser nedbrytingen, noe som gir lavere warfarindose og høyere eksponering for de andre legemidlene.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Vurderer *2 og *3 samt allelene *5, *6, *8 og *11, som betyr mest i populasjoner med afrikansk bakgrunn. CYP2C-klyngevarianten rs12777823, som også er relevant for warfarindosering i denne gruppen, vurderes ikke her.

VKORC1Følsomhet for warfarin

VKORC1 er direkte målet for warfarin. Promoter-allelen -1639A senker uttrykket av VKORC1, så det trengs mindre warfarin for å oppnå samme effekt.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Warfarinbehov

CYP4F2 fjerner vitamin K fra sirkulasjonen. Allelen *3 gjør at mer vitamin K er tilgjengelig, så bærere trenger vanligvis en litt høyere warfarindose for å oppnå samme effekt.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Respons på antidepressiva, syrehemmere og klopidogrel

CYP2C19 bryter ned flere vanlige antidepressiva (citalopram, escitalopram, sertralin og enkelte tricykliske), protonpumpehemmerne som brukes mot reflukk og magesår, og soppmiddelet vorikonazol – og det aktiverer blodplatehemmeren klopidogrel til sin virksomme form. Aktiviteten varierer fra dårlig til ultrarask, avhengig av hvilke alleler du har.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Vurderer de vanlige allelene *2, *3, *4 og *17. CYP2C19 mangler den kopitallskompleksiteten som CYP2D6 har, så kalling av vanlige alleler har god støtte – men sjeldne alleler vurderes ikke.

UGT1A1Irinotekan, atazanavir og håndtering av bilirubin

UGT1A1 glukuronidERER bilirubin, den aktive metabolitten av irinotekan, og hemmes av HIV-legemiddelet atazanavir. Redusert aktivitet (allelen *28, som ligger bak Gilberts syndrom, og *6) øker risikoen for toksisitet av irinotekan og for gulsott forårsaket av atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Vurderer *6-kodingsvarianten, vanlig i østasiatiske populasjoner. *28-TA-repetisjonen bak Gilberts syndrom kan ikke leses ut fra enkeltvariant-data og står under dyptgående analyse; sjeldnere alleler vurderes ikke.

NAT2Acetyleringsstatus

NAT2 acetylerer en familie eldre legemidler. Omtrent halvparten av personer med europeisk aner er langsomme acetylerere, noe som gir høyere eksponering – og dermed større risiko for leverskade av isoniazid eller hydralazinindusert lupus.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Kaller de tre langsomme allelene *5, *6 og *7 mot den raske *4, uten fasing – standardtilnærmingen for ufaset data, og nøyaktig for de fleste, men sjeldnere NAT2-haplotyper vurderes ikke.

CYP2B6Efavirenz-metabolisme

CYP2B6 bryter ned HIV-legemidlet efavirenz. Alleler med redusert funksjon gir høyere blodnivåer, og dette er hovedårsaken til livlige drømmer, svimmelhet og andre effekter på sentralnervesystemet som får folk til å slutte med legemidlet.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Kaller *6 (516G>T med 785A>G), *9 (516G>T alene) og *18. Ufaset regnes 516G>T og 785A>G som båret sammen som én *6-kromosom; sjeldnere alleler vurderes ikke.

CFTRRespons på ivakaftor

CFTR koder for kanalen for klorid som er defekt ved cystisk fibrose. Ivakaftor hjelper noen defekte kanaler å åpne seg, så det virker bare for personer hvis cystisk fibrose skyldes spesifikke responsive varianter.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Kaller de ivakaftor-responsive variantene fra CPICs retningslinje; den langt lengre listen over varianter som nå er godkjent for ivakaftor og kombinasjonsmodulatorer (for eksempel elexacaftor/tezacaftor/ivakaftor), vurderes ikke.