Angelmans syndrom – en alvorlig nevroutviklingstilstand forårsaket av fire forskjellige genetiske mekanismer, som krever molekylær subtypeidentifikasjon nå som genterapiforsøk gjør presis genotyping direkte terapeutisk.
Helgenomsekvensering karakteriserer alle fire molekylære mekanismer ved Angelman syndrom samtidig – UBE3A-varianter, 15q11-q13-delesjoner, uniparental disomi hos paternal og imprinting center-defekter – i en tid med nye presisjonsterapier.
Angelman-syndrom
Angelmans syndrom (AS) er en alvorlig nevroutviklingsforstyrrelse karakterisert ved intellektuell funksjonshemming, mangel på tale, anfall, ataksi, mikrocefali, karakteristiske ansiktstrekk og en bemerkelsesverdig glad og sosial oppførsel med hyppig smiling og latter. Det rammer omtrent 1 av 12 000–20 000 individer. Tilstanden er forårsaket av tap av funksjon i den maternelle kopien av UBE3A-genet på kromosom 15q11-q13, som koder for en E3 ubiquitinligase. UBE3A er utsatt for genomisk imprinting i nevroner – bare den maternelt arvede kopien uttrykkes, mens den paternale kopien blir deaktivert av et ikke-kodende antisens-transkript (UBE3A-ATS). Tap av den maternelle UBE3A-kopien eliminerer derfor UBE3A-proteinuttrykk i nevroner.
Angelmans syndrom oppstår gjennom fire distinkte genetiske mekanismer, hver med ulik risiko for tilbakefall og behandlingsimplikasjoner: (1) Store maternelle 15q11-q13-delesjoner – den vanligste årsaken, som står for omtrent 70–75 % av tilfellene, og kan påvises ved kromosomal mikroarray- eller kopinummervariantanalyse; (2) Paternal uniparental disomi (UPD) av kromosom 15 – to paternale kopier og ingen maternell kopi, som står for omtrent 7 % av tilfellene, og kan påvises ved metyleringsanalyse; (3) Imprinting center-defekter – mikrodelesjoner eller epigenetiske feil som påvirker imprinting-kontrollregionen, som står for omtrent 3 % av tilfellene; (4) UBE3A-sekvensvarianter – patogene intrageniske varianter i UBE3A som står for omtrent 10–15 % av tilfellene, og kan påvises ved gensekvensering. Omtrent 10 % av klinisk diagnostiserte AS-tilfeller forblir molekylært uavklarte.
Behandlingslandskapet for Angelmans syndrom har blitt forvandlet av nye antisense-oligonukleotid (ASO)-terapier som er utformet for å dempe det paternale UBE3A-ATS-transkriptet, fjerne blokkeringer av paternalt UBE3A-ekspresjon og gjenopprette neuronalt UBE3A-protein. Flere kliniske studier (inkludert GTX-102 og andre) er i gang eller har rapportert foreløpige resultater. Disse terapiene virker ved å aktivere det dempede paternale UBE3A-allelet og krever derfor at den paternale UBE3A-kopien er intakt – de er kun relevante for pasienter der tapet av morsfunksjon ikke er ledsaget av tap av det paternale allelet (dvs. delesjoner, UPD og imprintingdefekter, ikke UBE3A-sekvensvarianter der den paternale kopien fortsatt er dempet, men intakt). Å kjenne den molekylære mekanismen er avgjørende for å være kvalifisert for studien.
De fire mekanismene ved Angelman syndrom har ulik risiko for tilbakefall: delesjoner og UBE3A-varianter kan være familiære; UPD har lav tilbakefall; mikrodelesjoner i imprinting center kan komme tilbake med opptil 50 %. Presis molekylær klassifisering avgjør genetisk veiledning.
Diagnostisering av Angelmans syndrom krever flere tester – metyleringsanalyse, kromosomal mikroarray og UBE3A-sekvensering. Helgenomsekvensering tar for seg alle fire molekylære mekanismer i én test, inkludert kopitallsvarianter, imprintingsdefekter og UBE3A-sekvensvarianter.
Sekvensielle diagnostiske odysseyer med flere tester forsinker behandling i en tidssensitiv tilstand
Nåværende standard diagnostisk praksis for mistenkt Angelman syndrom involverer en sekvensiell testkaskade: metyleringsspesifikk PCR eller MLPA først (oppdager delesjoner, UPD og imprintingdefekter), etterfulgt av kromosomal mikroarray hvis metyleringen er unormal, etterfulgt av UBE3A-sekvensering hvis metyleringsstudien er normal. Hvert trinn krever ekstra tid, ekstra prøver og ekstra kostnader. Gjennomsnittlig tid til diagnose av Angelman syndrom er omtrent 3 år fra symptomdebut – en forsinkelse der familier lever uten svar og kritisk, før nye behandlinger potensielt kan igangsettes. Helgenomsekvensering evaluerer alle fire molekylære mekanismer samtidig.
Kvalifisering for ASO-behandling krever at man vet hvilken mekanisme som forårsaket sykdommen
GTX-102 og lignende antisense-oligonukleotider som retter seg mot UBE3A-ATS, virker ved å oppheve blokkeringen av uttrykket av det paternale UBE3A-allelet. For at dette skal gjenopprette neuronal UBE3A-funksjon, må det paternale UBE3A-allelet være tilstede og intakt. Pasienter med store 15q11-q13-delesjoner – som mangler det paternale UBE3A-allelet fullstendig – er ikke kandidater for denne mekanismebaserte behandlingen. Pasienter med UBE3A-sekvensvarianter har et intakt paternalt UBE3A-allel som potensielt kan bli opphevet. Å etablere den nøyaktige molekylære mekanismen – delesjon vs. UPD vs. imprintingdefekt vs. UBE3A-variant – er derfor en forutsetning for registrering i kliniske studier og fremtidig godkjent behandlingsvalg.
Ditt fulle DNA (ikke bare en del av det)
Tradisjonell genetisk testing ser på smale sett med gener, og mangler de fleste deler av genomet ditt. Vi sekvenserer hele genomet ditt – hvert gen og hver region mellom gener.
Omfattende innsikt og spesialiserte rapporter
Lett å lese og med svar som du og legen din kan handle ut fra. Ikke en fil å tolke – over 200 kliniske rapporter, organisert etter kategori.
Testen din blir mer verdifull for hvert år
DNA-et ditt endrer seg ikke, men genomforskningen akselererer. Hver måned oppdages nye assosiasjoner mellom varianter av sykdommer. Vi validerer disse funnene og oppdaterer rapportene dine automatisk. Testen din blir mer verdifull for hvert år.
Resultatene legene gir i sine vanskeligste tilfeller.
Førti år med usikkerhet. Én prøve.
En pasient hadde tilbrakt flere tiår i det britiske helsevesenet uten en diagnose. Dante-data, godkjent av kliniske team fra NHS ved Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifiserte Noonan syndrom og en RUNX1-leukemi-assosiert variant som hadde gått uoppdaget. Etter 40 år hadde de endelig et svar.
En fullstendig lesning gir et komplett bilde.
En pasient kom til Dante for å undersøke periodisk lammelse. Avlesning av hele genomet identifiserte et samtidig arvelig hjertefunn – Brugada syndrom – som legen deres bekreftet med et EKG. Resultatet forklarte også et familiemedlems uavklarte hjertehistorie. Én test. Alle svarene i den.
Sekvensert i 2019. Dataene fungerte i 2021.
Jennifer sekvenserte genomet sitt med Dante to år før brystkreftdiagnosen. Da behandlingen startet, viste Dantes farmakogenomiske data at den foreskrevne cellegiften ville forårsake alvorlige bivirkninger. Legen hennes valgte et alternativ – og hun startet effektiv behandling fra dag én.
Ethvert genetisk spørsmål fortjener et fullstendig svar.
Enten du søker etter svar i dag eller beskytter helsen din for morgendagen, er en fullstendig avlesning av hele genomet ditt det eneste stedet å starte.
Det går i familien din. Nå kan du vite om det går i genene dine.
Genomet ditt inneholder arvelige varianter assosiert med medisinske tilstander som hjerte-, kreft- og nevrologiske tilstander. Vi leser alle – med den kliniske dybden som gir resultatet mening.
Lær mer →Når tradisjonelle laboratorietester sier at du har det bra. Og du vet at du ikke har det.
Standard diagnostiske tester sjekker for et forhåndsvalgt sett med svar. Vi sekvenserer hele DNA-et ditt – inkludert deler som ingen test var utviklet for å sjekke. Hvis svaret finnes i genomet ditt, hjelper vi deg med å finne det.
Lær mer →Diagnosen din kan være riktig. Behandlingsplanen din kan være ufullstendig.
Genene dine avgjør hvilke behandlinger som mest sannsynlig vil fungere – og hvilke som ikke gjør det. Vi gir legen din verktøyene og innsikten som trengs for å informere behandlingsplanen din.
Lær mer →Du vil vite før noe tvinger frem spørsmålet.
Noen venter ikke på en diagnose eller en familiehistorie før de handler. Helgenomsekvensering gir deg det komplette genetiske bildet nå – slik at du og legen din kan ta informerte beslutninger før noe blir presserende.
Lær mer →Du har allerede tatt en DNA-test. Her er hva den ikke kunne fortelle deg.
De fleste DNA-tester for forbrukere leser mindre enn 0,1 % av genomet ditt. Vi leser alt.
Lær mer →Kliniske resultater. Valgt av enkeltpersoner, betrodd av leger for deres mest komplekse tilfeller.
Dante Genome Test hjalp spesialister ved et nasjonalt akuttsykehus i Storbritannia med å identifisere Noonan syndrom og en sjelden leukemi-assosiert genetisk variant som ikke hadde blitt oppdaget. Dette resultatet endret pasientens medisinske behandling.
Akkreditert av og publisert i
Vanlige spørsmål om helgenomsekvensering.
Hva er forskjellen mellom helgenomsekvensering og en målrettet genetisk test?
Målrettede genetiske tester – inkludert standard arvelige kreftpaneler – leser en forhåndsdefinert liste over kjente varianter i et spesifikt sett med gener. De er utformet for å finne det de allerede vet å lete etter. Helgenomsekvensering leser hele genomet ditt: alle 6 milliarder basepar, hvert gen, hver region mellom gener. En Mayo Clinic-studie publisert i JAMA Oncology fant at standard testretningslinjer gikk glipp av mer enn halvparten av pasientene med arvelige kreftmutasjoner. Genome Test har ikke en fast liste.
Hva får jeg når resultatene mine er klare?
Ditt Dante Genome leverer over 200 rapporter klare for leger, organisert etter klinisk kategori – arvelig kreft, hjertesykdommer, sjeldne sykdommer, farmakogenomikk, bærerstatus og mer. Rapportene leveres til din sikre Genome Manager og er formatert for direkte klinisk bruk. Genomdataene dine lagres permanent og analyseres automatisk på nytt etter hvert som vitenskapen utvikler seg.
Hva skjer hvis en klinisk signifikant variant oppdages?
Hvis en patogen eller sannsynlig patogen variant identifiseres, vil den bli tydelig markert i den legeklare rapporten din med klinisk kontekst, publisert evidens og anbefalte neste skritt. Vi anbefaler å dele eventuelle klinisk signifikante funn med legen din eller en genetisk rådgiver, som kan veilede beslutninger om overvåking, risikoreduksjon eller kaskadetesting for familiemedlemmer.
Hvordan er dette forskjellig fra en forbruker-DNA-test som 23andMe eller AncestryDNA?
Forbruker-DNA-tester bruker genotypingsbrikker som leser mindre enn 0,1 % av genomet ditt – et lite forhåndsvalgt sett med vanlige varianter. De er optimalisert for aner og populasjonsnivåegenskaper, ikke kliniske genetiske funn. Dante Genome Test sekvenserer 100 % av genomet ditt med 30 ganger dekning, samme standard som brukes i kliniske diagnostiske settinger. De to testene er ikke sammenlignbare i omfang, metodikk eller klinisk nytteverdi.
Hvor lang tid tar det å få resultater, og hvordan leveres de?
Prøvesettet ditt sendes innen 48 timer etter bestilling. Når prøven din ankommer vårt CLIA-sertifiserte laboratorium, tar sekvensering og analyse 6–8 uker. Resultatene leveres sikkert til din Genome Manager, hvor du kan få tilgang til rapportene dine, dele dem med legen din og motta automatiske oppdateringer når nye funn valideres mot ditt genom.
Vi samarbeider med pasientorganisasjoner over hele verden.
Dante Labs samarbeider med pasientgrupper av alle størrelser – for Angelman syndrom og andre tilstander, både sjeldne og vanlige. Vi støtter grupper i alle land, inkludert virtuelle pasientgrupper.
Vi kan tilby tilpassede rapporter, grupperabatter og pakker skreddersydd for medlemmene dine. Ta kontakt via skjemaet, så tar vi kontakt innen to virkedager.
- Tilpassede genomiske rapporter for medlemmene dine
- Grupperabatter og skreddersydde pakker
- Ethvert land – inkludert virtuelle grupper
- Sjeldne og vanlige tilstander dekkes
Melding mottatt.
Vi tar kontakt innen to virkedager. For å følge opp direkte: hello@dantelabs.com
Én test.
Et liv med svar.
Ett sett, sendt hjem til deg. Hele genomet ditt sekvensert i henhold til den kliniske standarden som brukes for diagnostiske avgjørelser. Over 200 legeklare rapporter levert til din Genome Manager i løpet av 6–8 uker – permanent og oppdatert etter hvert som vitenskapen utvikler seg.
Sendes innen 48 timer · Resultater innen 6–8 uker
