Thiopurinetoxiciteit — Varianten van de TPMT- en NUDT15-genen die levensbedreigend beenmergfalen veroorzaken bij gebruik van azathioprine, mercaptopurine en thioguanine in doseringen die door de meeste patiënten goed worden verdragen.
Met volledige genoomsequencing kan tegelijkertijd een volledige genotypering van TPMT en NUDT15 worden uitgevoerd — de twee genen die samen verantwoordelijk zijn voor het overgrote deel van de ernstige thiopurinetoxiciteit, met inbegrip van de NUDT15-varianten die de toxiciteit verklaren bij Oost-Aziatische patiënten bij wie TPMT-normaal is.
Thiopurinetoxiciteit — TPMT en NUDT15
Thiopurines — azathioprine (Imuran), 6-mercaptopurine (6-MP) en 6-thioguanine (6-TG) — zijn immunosuppressiva en cytotoxische middelen die op grote schaal worden gebruikt bij hematologische maligniteiten (acute lymfatische leukemie), inflammatoire darmziekten, auto-immuunziekten, orgaantransplantaties en als onderhoudstherapie bij reumatoïde artritis. Het belangrijkste toxiciteitsrisico is ernstige, mogelijk fatale myelosuppressie — beenmergfalen dat leidt tot levensbedreigende neutropenie, trombocytopenie en anemie. Twee farmacogenen zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de klinisch significante thiopurinetoxiciteit: TPMT (thiopurine-S-methyltransferase) en NUDT15 (nudixhydrolase 15).
TPMT deactiveert thiopurines; bij onvoldoende TPMT-activiteit kunnen cytotoxische thioguanine-nucleotiden zich ophopen tot concentraties die ernstige myelosuppressie veroorzaken. Ongeveer 10% van de bevolking bestaat uit TPMT-intermediaire metaboliseerders (heterozygoot voor een variant met functieverlies) en ongeveer 0,3% uit slechte metaboliseerders (homozygoot). De FDA-bijsluiter voor azathioprine en 6-MP bevat richtlijnen voor TPMT-testen. NUDT15 breekt thioguaninetrifosfaat af; NUDT15-varianten met functieverlies leiden eveneens tot ophoping van toxische metabolieten. Cruciaal is dat NUDT15-varianten veel voorkomen bij Oost-Aziatische, Zuid-Aziatische en Spaanstalige bevolkingsgroepen, maar zeldzaam zijn bij mensen van Europese afkomst — wat de waarneming verklaart dat veel Oost-Aziatische patiënten ernstige thiopurinetoxiciteit ontwikkelen ondanks een normale TPMT-genotypering. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) is de meest voorkomende pathogene variant.
CPIC biedt richtlijnen van niveau A (hoogste bewijskracht) voor zowel TPMT als NUDT15 in combinatie met thiopurines, waarbij voor personen met een gemiddelde metabolisme bij beide genen een dosisverlaging wordt aanbevolen en voor personen met een slecht metabolisme een alternatieve behandeling of een drastisch verlaagde dosering. De combinatie van TPMT*3A samengestelde heterozygositeit, NUDT15 homozygote functieverlies, of een willekeurige combinatie van TPMT-slechte metaboliseerder- en NUDT15-slechte metaboliseerder-genotypes creëert het hoogste toxiciteitsrisico, waarbij de patiënt zelfs zeer lage doses thiopurine vrijwel niet kan verdragen. Het gelijktijdig testen van beide genen — zoals mogelijk is met volledige genoomsequencing — is essentieel omdat TPMT-normale patiënten NUDT15-varianten kunnen hebben die hun toxiciteit verklaren.
Varianten in het NUDT15-gen zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de thiopurinetoxiciteit bij Oost-Aziatische, Zuid-Aziatische en Spaanstalige patiënten bij wie de TPMT-test een normaal resultaat oplevert. Een TPMT-test op basis van één gen laat de belangrijkste oorzaak van toxiciteit bij deze bevolkingsgroepen buiten beschouwing.
Bij tests die alleen op TPMT worden uitgevoerd, wordt NUDT15 over het hoofd gezien — het belangrijkste gen dat de toxiciteit van thiopurines bepaalt bij Oost-Aziatische en Zuid-Aziatische patiënten. De CPIC-richtlijnen van niveau A schrijven beide genen voor. Bij volledige genoomsequencing worden beide genen in één enkele test onderzocht.
Als alleen TPMT wordt getest, wordt de oorzaak van de toxiciteit bij Oost-Aziatische patiënten over het hoofd gezien
TPMT*3A — het meest voorkomende TPMT-allel met functieverlies — heeft een dragerfrequentie van ongeveer 5% bij Europeanen, maar minder dan 1% bij Oost-Aziatische bevolkingsgroepen. NUDT15*2 — het meest voorkomende NUDT15-allel met functieverlies — komt bij Oost-Aziatische bevolkingsgroepen voor met een frequentie van ongeveer 8-14%, maar is zeer zeldzaam bij Europeanen. Er zijn meerdere gedocumenteerde gevallen bekend van Oost-Aziatische patiënten die ernstige door thiopurine geïnduceerde myelosuppressie ondervonden nadat ze TPMT-normaal waren getest, maar vervolgens bleken NUDT15-slechte metaboliseerders te zijn. Totdat NUDT15-testen werden toegevoegd aan standaard farmacogenomische panels, was er voor deze patiënten geen op mechanismen gebaseerde verklaring voor hun toxiciteit. Bij volledige genoomsequencing worden routinematig complete ster-allel-diplotypen voor zowel TPMT als NUDT15 vastgesteld.
De combinatie van het TPMT-intermediair-fenotype en het NUDT15-intermediair-fenotype leidt tot onverwacht ernstige bijwerkingen
In de CPIC-richtlijnen wordt opgemerkt dat patiënten die voor zowel TPMT als NUDT15 een intermediaire metaboliseerder zijn – een combinatie die in elke populatie kan voorkomen – te maken krijgen met toxiciteit die gelijkstaat aan die van een slechte metaboliseerder voor elk van beide genen afzonderlijk. Dit synergetische toxiciteitsrisico wordt alleen vastgesteld wanneer beide genen tegelijkertijd worden genotypeerd. Een patiënt die test als 'TPMT-intermediair — dosisverlaging overwegen', maar niet ook op NUDT15 is getest, kan een te hoge dosis thiopurine krijgen als hij of zij ook NUDT15-intermediair is. Volledige genoomsequencing levert beide diplotypes tegelijkertijd op, waardoor de gecombineerde fenotype-beoordeling mogelijk wordt die CPIC expliciet aanbeveelt.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor thiopurinetoxiciteit — TPMT & NUDT15 en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
