Reactie op tamoxifen — CYP2D6-varianten die bepalen of de meest voorgeschreven endocriene therapie bij borstkanker haar actieve metaboliet produceert of een ineffectief prodrug blijft.
Door het volledige genoom te sequencen wordt het volledige CYP2D6-diplotype verkregen dat nodig is voor het voorschrijven van tamoxifen op basis van CPIC — de informatie die bepaalt of een borstkankerpatiënte tamoxifen of een aromataseremmer moet krijgen.
Reactie op tamoxifen — CYP2D6
Tamoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) die wordt gebruikt als adjuvante endocriene therapie bij oestrogeenreceptorpositieve (ER+) borstkanker — de meest voorkomende vorm van borstkanker. Tamoxifen is een prodrug die metabolische activering vereist, voornamelijk door CYP2D6, om endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen) te produceren, de actieve metaboliet die verantwoordelijk is voor het grootste deel van de anti-oestrogene activiteit van tamoxifen. Endoxifen heeft een ongeveer 100 keer hogere anti-oestrogene potentie dan het oorspronkelijke geneesmiddel tamoxifen. De CYP2D6-metaboliseringsstatus bepaalt rechtstreeks de endoxifen-plasmaconcentraties — en daarmee de therapeutische werkzaamheid van tamoxifen.
CYP2D6-slechte metaboliseerders (PM’s), die twee functieverlies-allelen dragen, bereiken endoxifenconcentraties die aanzienlijk onder de therapeutische drempelwaarde liggen (ongeveer 5,9 ng/ml). Meerdere grote studies — waaronder de BIG 1-98-studie, secundaire analyses van ATAC en gegevens uit de ABCSG 8-studie — hebben aangetoond dat CYP2D6-PM's die tamoxifen gebruiken hogere recidiefpercentages van borstkanker hebben in vergelijking met extensieve metaboliseerders die tamoxifen gebruiken of in vergelijking met tamoxifen-PM's die zijn overgestapt op aromataseremmers. Intermediaire metaboliseerders (IM's), die één functieverliesallel dragen, bereiken gemiddelde endoxifen-spiegels en vertonen een kleinere maar meetbare toename in het recidievrisico.
De CPIC-richtlijn van niveau A voor CYP2D6 en tamoxifen adviseert een aangepaste dosering op basis van het metabolismefenotype: patiënten met een extensief of ultrasnel metabolisme kunnen de standaarddosering tamoxifen gebruiken; bij intermediaire metaboliseerders kan worden overwogen om hogere doses tamoxifen (40 mg) te gebruiken om therapeutische endoxifen-spiegels te bereiken, of om een alternatieve endocriene therapie toe te passen; en slechte metaboliseerders moeten een alternatief endocrien middel krijgen — doorgaans een aromataseremmer voor postmenopauzale vrouwen, of een aromataseremmer in combinatie met ovariële suppressie voor premenopauzale vrouwen. Dit is een van de meest ingrijpende farmacogenomische beslissingen in de oncologie, aangezien adjuvante tamoxifen-therapie doorgaans voor 5-10 jaar wordt voorgeschreven.
Door vóór aanvang van een 5- tot 10-jarige adjuvante behandeling met tamoxifen een CYP2D6-genotypering uit te voeren, kan worden vastgesteld of het geneesmiddel therapeutische endoxifen-spiegels zal opleveren — een beslissing die rechtstreeks van invloed is op het risico op terugkeer van borstkanker.
Een behandelingsbeslissing voor een periode van 5 tot 10 jaar vereist een volledige CYP2D6-genotypering — niet een beperkt panelresultaat
Adjuvante behandeling met tamoxifen wordt voorgeschreven voor een periode van 5 tot 10 jaar. Een CYP2D6-slow metabolizer die gedurende deze gehele periode tamoxifen blijft gebruiken, krijgt tien jaar lang een subtherapeutische endocriene behandeling — waardoor het risico op terugkeer van borstkanker aanzienlijk toeneemt in vergelijking met wat een aromataseremmer zou hebben geboden. Standaard point-of-care farmacogenomische panels testen een beperkte reeks CYP2D6-varianten en kunnen mogelijk geen betrouwbare detectie bieden van gendeleties (*5) of duplicaties die het complete metabolizer-fenotype definiëren. Een uitgebreid CYP2D6-diplotype op basis van whole-genome sequencing — inclusief analyse van het aantal kopieën — biedt het definitieve resultaat dat een behandelingsbeslissing voor een periode van tien jaar vereist.
Gecombineerd voorgeschreven CYP2D6-remmers veranderen normale metaboliseerders in functionele slechte metaboliseerders
Sterke CYP2D6-remmers — waaronder paroxetine en fluoxetine, die vaak samen met tamoxifen worden voorgeschreven bij opvliegers en depressie — veranderen normale CYP2D6-metaboliseerders door remming van het enzym in fenotypische slechte metaboliseerders. Deze geneesmiddeleninteractie is goed gedocumenteerd en heeft geleid tot richtlijnen tegen het gelijktijdig voorschrijven van sterke CYP2D6-remmers en tamoxifen. De interactie is echter het gevaarlijkst bij CYP2D6-intermediaire metaboliseerders — patiënten die net voldoende CYP2D6-activiteit hebben, die door een gelijktijdig voorgeschreven remmer onder de therapeutische drempel wordt gedrukt. Kennis van het baseline CYP2D6-diplotype maakt duidelijk welke patiënten het grootste risico lopen op deze interactie en helpt bij de keuze van alternatieve medicatie voor het beheersen van de bijwerkingen van tamoxifen.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — op het gebied van de reactie op tamoxifen — CYP2D6 en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
