Spinale spieratrofie — één op de 50 mensen is drager van een SMN1-variant. Door drageronderzoek vóór gezinsplanning en vroegtijdige diagnose bij pasgeborenen wordt toegang mogelijk tot gentherapieën die de prognose ingrijpend kunnen verbeteren.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 en SMN2 zijn vrijwel identieke genen (99,9% sequentiehomologie) die in tandem op chromosoom 5q13 liggen – een gebied met een hoge sequentiehomologie en veelvuldige variatie in het aantal kopieën. SMN codeert voor het survival motor neuron-eiwit, dat cruciaal is voor de biogenese van snRNP’s en het splicen van mRNA in neuronen; verlies van het SMN-eiwit leidt tot degeneratie van motorneuronen. SMN2 is bij de meeste mensen in meerdere kopieën aanwezig (1–4 kopieën, mediaan 2) als gevolg van duplicatie. Hoewel SMN2 het verlies van SMN1 niet volledig kan compenseren vanwege een splicing-defect in exon 7, bepaalt het aantal SMN2-kopieën in belangrijke mate de ernst van de ziekte: 1–2 kopieën leiden doorgaans tot type I (ernstig); 3 kopieën leiden tot type II (gemiddeld); 3–4 kopieën komen overeen met type III (mild). Presymptomatische SMA-patiënten die via neonatale screening zijn ontdekt met 2–3 SMN2-kopieën lopen risico op type I of II; degenen met ≥4 kopieën hebben een lager direct risico, hoewel vroegtijdige behandeling de expressie van het fenotype hoe dan ook kan voorkomen.

SMN1/SMN2-genotypering is van cruciaal belang voor de diagnose van SMA en de keuze van de behandeling. Er zijn drie goedgekeurde behandelingen beschikbaar: nusinersen (Spinraza), een antisense-oligonucleotide dat intrathecaal wordt toegediend en dat de splicing van SMN2 moduleert om de inclusie van exon 7 te vergroten en de productie van het volledige SMN2-eiwit te stimuleren; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), een gentherapie waarbij AAV9 wordt gebruikt om functioneel SMN1-cDNA intraveneus toe te dienen via een eenmalige infusie – een eenmalige curatieve aanpak die nu de voorkeur geniet bij presymptomatische patiënten; en risdiplam (Evrysdi), een orale splicingmodificator die behandeling thuis mogelijk maakt. Presymptomatische behandeling (bij pasgeboren baby's) leidt tot aanzienlijk betere resultaten: de meeste behandelde presymptomatische baby's ontwikkelen nooit waarneembare SMA-symptomen en bereiken normale of bijna-normale motorische mijlpalen. Het aantal SMN2-kopieën helpt bij het voorspellen van de natuurlijke ernst van de ziekte en dient als leidraad voor de prognose, hoewel vroege behandeling de expressie van het fenotype kan voorkomen, zelfs bij patiënten die voorbestemd zijn voor type I.