Pyruvaatkinasedeficiëntie — de meest voorkomende afwijking in een glycolytisch enzym die chronische hemolytische anemie veroorzaakt, waarvoor nu de eerste door de FDA goedgekeurde ziekteverloopbeïnvloedende behandeling beschikbaar is (mitapivat, 2022), waarbij het PKLR-genotype bepalend is voor de respons op de behandeling.
Door middel van volledige genoomsequencing worden alle PKLR-varianten geïdentificeerd — hiermee wordt vastgesteld of mitapivat (Pyrukynd) het specifieke gemuteerde pyruvaatkinase-enzym van de patiënt zal activeren, of dat de variant een eiwit produceert dat farmacologisch niet kan worden hersteld.
Erfelijke hemolytische anemie — Glucose-6-fosfaat-isomerase-deficiëntie en pyruvaatkinase-deficiëntie
Pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) is de meest voorkomende afwijking in een glycolytisch enzym die erfelijke niet-sferocytische hemolytische anemie (HNSHA) veroorzaakt; wereldwijd komt deze aandoening bij ongeveer 1 op de 20.000 mensen voor. De aandoening wordt veroorzaakt door autosomaal recessieve pathogene varianten in het PKLR-gen (chromosoom 1q22), dat codeert voor de lever-/rode-bloedcel-isovorm van pyruvaatkinase. PK-deficiëntie belemmert de glycolytische ATP-productie in volwassen rode bloedcellen (die geen mitochondriën hebben en voor hun energie volledig afhankelijk zijn van glycolyse), wat leidt tot chronische extravasculaire hemolyse met bloedarmoede, reticulocytose, geelzucht, splenomegalie en galstenen.
De klinische ernst varieert sterk — van volledig gecompenseerde hemolyse (normaal hemoglobinegehalte door verhoogde reticulocytenproductie) tot transfusieafhankelijke ernstige bloedarmoede die vanaf de kindertijd regelmatige transfusies met rode bloedcellen vereist. Hydrops foetalis komt voor bij de ernstigste vormen. IJzerstapeling is een belangrijke complicatie op de lange termijn, die zich ontwikkelt bij zowel transfusieafhankelijke als niet-transfusieafhankelijke patiënten als gevolg van onvoldoende ijzeropname in de darmen door chronische hemolyse en ineffectieve erytropoëse. Splenectomie verlicht de bloedarmoede gedeeltelijk, maar geneest deze niet en brengt een levenslang infectierisico met zich mee.
Mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) werd in 2022 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van hemolytische anemie bij volwassenen met PKD — de eerste ziekteverloopbeïnvloedende therapie voor een glycolytische enzymopathie. Mitapivat is een orale allosterische activator van pyruvaatkinase die zich bindt aan het PK-tetrameer en dit stabiliseert, waardoor de katalytische activiteit van het gemuteerde enzym toeneemt. De behandeling verhoogt het hemoglobinegehalte, vermindert markers van hemolyse en kan bij transfusieafhankelijke patiënten de behoefte aan transfusies verminderen of elimineren. De respons op mitapivat hangt echter af van het specifieke PKLR-genotype — varianten die geen eiwit produceren (nul-allelen) kunnen niet farmacologisch worden geactiveerd. Moleculaire PKLR-genotypering is vereist voor de behandelingsplanning.
Mitapivat kan alleen PK-varianten activeren die een structureel intact maar functioneel verzwakt enzym produceren. PKLR-nulvarianten (die geen eiwit produceren) reageren niet op het middel. Het genotype bepaalt of het geneesmiddel een moleculair doelwit heeft waarop het kan inwerken.
PKD werd voorheen uitsluitend behandeld met een miltverwijdering en bloedtransfusies. Mitapivat brengt hier verandering in, maar om in aanmerking te komen voor deze behandeling is moleculaire genotypering van PKLR nodig om vast te stellen of de specifieke variant farmacologisch kan worden behandeld.
De responsiviteit van mitapivat hangt af van de vraag of de PKLR-variant een activeerbaar enzym produceert — moleculaire genotypering maakt deze voorspelling mogelijk
PKLR-missensevarianten die een structureel intact maar kinetisch verzwakt pyruvaatkinase-enzym produceren, komen in aanmerking voor activering door mitapivat — het geneesmiddel stabiliseert het PK-tetrameer en herstelt de katalytische efficiëntie gedeeltelijk. PKLR-nonsense-, frameshift- of splicingvarianten die geen stabiel eiwit produceren, kunnen daarentegen niet farmacologisch worden gered. Patiënten die homozygoot zijn voor nul-allelen worden voorspeld als non-responders, terwijl patiënten die samengesteld heterozygoot zijn voor een missense- en een nul-allel een gemiddeld responspotentieel hebben (één allel kan worden geactiveerd). Deze genotype-responsrelatie is klinisch gevalideerd en bepaalt direct de behandelingsplanning.
IJzerstapeling bij PKD treedt ook zonder bloedtransfusies op — moleculaire diagnose leidt tot proactieve ijzercontrole
In tegenstelling tot thalassemie, waarbij ijzerstapeling voornamelijk het gevolg is van bloedtransfusies, ontstaat bij PKD-patiënten ijzerstapeling door een verhoogde ijzeropname in de darmen, die wordt veroorzaakt door een onderdrukte hepcidineproductie. PKD-patiënten die niet afhankelijk zijn van transfusies kunnen aanzienlijke ijzerafzetting in de lever en uiteindelijk cirrose ontwikkelen zonder proactieve monitoring en chelatietherapie. Een moleculaire PKD-diagnose — in plaats van een vage diagnose van 'chronische hemolytische anemie' — zorgt ervoor dat de patiënt wordt opgenomen in de juiste protocollen voor ijzerbewaking (regelmatige ferritine, lever-MRI T2*) en chelatie krijgt wanneer dat geïndiceerd is.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor erfelijke hemolytische anemie — glucose-6-fosfaat-isomerase-deficiëntie en pyruvaatkinase-deficiëntie, en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
