Ga naar de inhoud
Gebruik uw HSA- of FSA-tegoed

Aandoeningenrapport · Metabolisme

Acute intermittente porfyrie

Whole-genome sequencing identificeert HMBS-varianten die bepalen hoe gevoelig iemand is voor acute intermitterende porfyrie, waardoor dragerscreening en een persoonlijk afgestemde vermijding van triggers mogelijk worden.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij Premium en Premium + AI

Premium kost $ 99 extra per testpakket voor het eerste jaar.

Bestel met Premium

Over deze condition

Een groep zeldzame erfelijke aandoeningen die ontstaan door defecten in de hemsynthese, waardoor porfyrines en voorlopers zich ophopen en die zich uiten in neurologische, psychiatrische of huidklachten.

Acute intermitterende porfyrie (AIP) is een zeldzame autosomaal dominante stoornis van de hemebiosynthese, gekenmerkt door acute neuroviscerale aanvallen die worden uitgelokt door bepaalde geneesmiddelen, hormonale veranderingen, vasten, stress of ziekte. De prevalentie bedraagt ongeveer 1 op 75.000, hoewel de exacte prevalentie onzeker is door onderdiagnose. Acute aanvallen gaan gepaard met hevige buikpijn (vaak krampachtig), misselijkheid, braken, obstipatie, tachycardie, hypertensie en neuropsychiatrische klachten zoals verwardheid, angst, depressie en psychose. Aanvallen kunnen zich verergeren tot gevaarlijke complicaties, waaronder ademhalingsinsufficiëntie door betrokkenheid van de neuromusculaire systemen. De penetrantie is opvallend laag: slechts ongeveer 0,5-1% van de dragers van een kiembaan-HMBS-variant krijgt klinische aanvallen; in bekende families met eerdere gevallen wordt een penetrantie van ongeveer 20% waargenomen. Eenmaal begonnen, komen aanvallen terug, waarbij stress, menstruatie, vasten of medicatie de terugkeer kunnen uitlokken gedurende tientallen jaren. Veel dragers krijgen nooit een aanval en blijven asymptomatisch. De ziekte wordt wel de 'kleine imitator' genoemd, omdat een acute presentatie een acuut abdomen, een psychiatrische crisis, een epileptische aanval of andere medische noodsituaties kan nabootsen.

HMBS codeert voor hydroxymethylbilaansynthase (porfobilinogeendeaminase), het derde enzym in de hemebiosynthese. Het katalyseert de condensatie van vier moleculen porfobilinogeen (PBG) tot hydroxymethylbilaan (HMB), een cruciale stap in de hemesynthese. Loss-of-function HMBS-varianten veroorzaken een verminderde enzymactiviteit, waardoor zich upstream tussenproducten ophopen (δ-aminolevulinezuur, ALA, en porfobilinogeen, PBG), die neurotoxisch zijn. Verhoogde ALA- en PBG-waarden in de urine zijn diagnostisch voor acute porfyrie. Meer dan 400 HMBS-varianten zijn geïdentificeerd, waaronder nonsens-, missense- en splice-site-mutaties die uiteenlopende mate van enzymdeficiëntie veroorzaken. Bij asymptomatische dragers (de meerderheid) zijn de enzymniveaus voldoende om een aanval te voorkomen, tenzij er een trigger is die de hemebehoefte verhoogt (bijvoorbeeld geneesmiddelen die cytochroom-P450-enzymen induceren, wat leidt tot een grotere vraag naar de hemecofactor).

Het vaststellen van een pathogene HMBS-variant heeft grote gevolgen voor leefstijl en medicatieveiligheid. Bevestigde AIP-dragers moeten 'porfyrinogene' geneesmiddelen vermijden, waaronder barbituraten (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamiden, orale anticonceptiva (hoewel bepaalde hormoonspecifieke subgroepen veiliger kunnen zijn), NSAID's en vele andere; uitgebreide geneesmiddellijsten worden bijgehouden op porphyria.org en debrisoquine.org. Als u drager bent, dient u voldoende calorieën binnen te krijgen (vasten is een trigger), stress te beheersen en voorlichting te krijgen over het herkennen van aanvallen. Acute aanvallen worden behandeld met IV-dextrose of IV-hemine (hematine), waarbij het laatste zeer effectief is in het verlagen van de activiteit van ALA-synthase en het beëindigen van aanvallen. Givosiran (Givlaari), een RNA-interferentietherapie die gericht is op ALAS1 (het snelheidsbepalende enzym van de hemesynthese), werd in 2019 goedgekeurd en verlaagt in fase-3-studies het jaarlijkse aantal aanvallen van 12,5 naar 3,2 per jaar, een belangrijke therapeutische vooruitgang. Voor vrouwen vereist de hormonale behandeling tijdens zwangerschap en menopauze zorgvuldige planning.

De aandoening die we analyseren

Porfyrie is een groep ziekten waarbij stoffen die porfyrines worden genoemd zich ophopen, met nadelige gevolgen voor de huid of het zenuwstelsel. De meeste vormen zijn erfelijk, maar porphyria cutanea tarda kan ook worden veroorzaakt door een verhoogde ijzerconcentratie in de lever, hepatitis C, alcohol of hiv/aids.

Wat een diagnose verandert

Preventie van aanvallen door triggers te vermijden, intraveneuze dextrose of hemine tijdens acute aanvallen, RNA-interferentietherapie (givosiran), erfelijkheidsadvies

Geanalyseerde genen

Bevat 29 gerelateerde subtypen ↓
  • acquired porphyria
  • acute intermittent porphyria
  • autosomal erythropoietic protoporphyria
  • chester porphyria
  • CPOX-related hereditary coproporphyria
  • cutaneous porphyria
  • encephalopathy, porphyria-related
  • erythropoietic protoporphyria
  • erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy
  • familial porphyria cutanea tarda
  • harderoporphyria
  • hepatic cutaneous porphyria
  • hepatic porphyria
  • hepatoerythropoietic porphyria
  • hereditary coproporphyria
  • HMBS-related hepatic porphyria
  • inherited porphyria
  • leukoencephalopathy, porphyria-related
  • porphyria cutanea tarda
  • porphyria due to ALA dehydratase deficiency
  • porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant
  • PPOX-related hepatic porphyria
  • protoporphyria, erythropoietic, 1
  • protoporphyria, erythropoietic, 2
  • sporadic porphyria cutanea tarda
  • UROD-related inherited porphyria
  • variegate porphyria
  • variegate porphyria, childhood-onset
  • X-linked erythropoietic protoporphyria
MONDO:0037939MedGen 1844832

Waarom volledige genoomsequencing

De diagnose van porfyrie is lastig omdat acute aanvallen zeldzaam en onvoorspelbaar zijn. De meeste HMBS-dragers hebben geen klachten en worden nooit gediagnosticeerd.

De meeste HMBS-variantdragers blijven klachtenvrij en ongediagnosticeerd

Slechts ongeveer 0,5-1% van de dragers van een kiembaan-HMBS-variant krijgt klinische aanvallen; in families met bekende gevallen wordt een penetrantie van ongeveer 20% waargenomen. Veel porfyriepanels richten zich op de meest voorkomende varianten en kunnen zeldzame HMBS-mutaties missen. De diagnose wordt doorgaans gesteld door het meten van PBG en ALA in de urine tijdens of direct na een acute aanval (de waarden keren tussen aanvallen terug naar normaal, waardoor een retrospectieve diagnose moeilijk is). Dragerstesten zijn nuttig voor presymptomatische familieleden, maar niet routinematig. Whole-genome sequencing legt alle HMBS-varianten vast, waardoor uitgebreide dragerscreening mogelijk is in families met bekende AIP of bij personen met onverklaarde acute neuroviscerale aanvallen.

HMBS-genotype maakt levenslang vermijden van triggers en preventie van aanvallen mogelijk

Bevestigde AIP-dragers moeten porfyrinogene geneesmiddelen (barbituraten, sulfonamiden, NSAID's en vele andere) blijvend vermijden, voldoende calorieën blijven innemen, stress beheersen en voorlichting krijgen over het herkennen van een aanval. Een genetische diagnose maakt screening van eerstegraads familieleden mogelijk, zodat dragers al voor een aanval advies kunnen krijgen over triggers en het vermijden van medicatie. Vastgelegd in het medisch dossier en met de patiënt besproken, voorkomt het HMBS-genotype levensbedreigende geneesmiddelreacties en helpt het bij het opstellen van een persoonlijke preventiestrategie. Givosiran (Givlaari), goedgekeurd voor AIP, verlaagt het jaarlijks aantal aanvallen van 12,5 naar 3,2 per jaar en biedt nieuw perspectief voor patiënten met frequente aanvallen. Vroege identificatie via genetische screening maakt preventie mogelijk in plaats van crisisbeheer.

Andere conditions in de categorie metabolisme

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Premium kost $ 99 extra per testpakket voor het eerste jaar.

Bestel met Premium