De ziekte van Pompe — een progressieve spierglycogeenstapelingsziekte waarvoor een effectieve enzymvervangende therapie bestaat, maar waarbij een gemiddelde vertraging van zeven jaar bij de diagnose bij volwassenen ervoor zorgt dat er onomkeerbare schade aan de ademhalings- en bewegingsspieren ontstaat voordat de behandeling van start gaat.
Bij volledige genoomsequencing wordt het volledige GAA-gen gesequenced, waardoor alle varianten worden geïdentificeerd, inclusief het veelvoorkomende intronische pseudodeficiëntie-allel dat de op enzymtests gebaseerde dragerschaps- en pasgeborenenscreening bij de ziekte van Pompe bemoeilijkt.
De ziekte van Pompe
De ziekte van Pompe (glycogeenstapelingsziekte type II, GSDII, zuurmaltasedeficiëntie) is een autosomaal recessieve lysosomale stapelingsziekte die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het GAA-gen (zuur-alfa-glucosidase) op chromosoom 17q25.3. GAA codeert voor het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van glycogeen in lysosomen; een tekort hieraan leidt tot progressieve glycogeenophoping in spiercellen, wat skeletspierzwakte, ademhalingsfalen en hartproblemen veroorzaakt. De ziekte van Pompe presenteert zich als een klinisch spectrum dat varieert van de klassieke, bij zuigelingen beginnende ziekte van Pompe (IOPD) — gekenmerkt door snel progressieve hypertrofische cardiomyopathie, ernstige hypotonie en ademhalingsfalen in de eerste levensmaanden — tot de laat beginnende ziekte van Pompe (LOPD), die zich vanaf de vroege kinderjaren tot in de leeftijd van 80 jaar manifesteert met progressieve proximale spierzwakte en ademhalingsinsufficiëntie zonder hartbetrokkenheid.
De moleculaire genetica van de ziekte van Pompe is complex. Er zijn meer dan 900 GAA-varianten gedocumenteerd. De meest voorkomende ziekteveroorzakende variant bij personen van Europese afkomst is c.-32-13T>G (IVS1), een variant met een ‘lekkende’ splitsingsplaats die ongeveer 10-20% normale GAA-mRNA-productie toestaat en in verband wordt gebracht met een laat optredende vorm van de ziekte. De meest voorkomende pathogene variant bij patiënten van Afrikaanse afkomst is p.Arg854X. Een cruciaal aspect van de moleculaire complexiteit is het GAA-pseudodeficiëntie-allel (c.1726G>A; p.Gly576Ser en c.2065G>A; p.Glu689Lys, meestal in cis, waardoor het c.[1726G>A;2065G>A]-haplotype wordt gevormd), dat de GAA-enzymactiviteit bij biochemische tests vermindert zonder ziekte te veroorzaken. Dit pseudodeficiëntie-allel verstoort screeningsprogramma's voor pasgeborenen en drageronderzoeken, waardoor vals-positieve resultaten ontstaan die moleculaire bevestiging vereisen om te worden opgelost.
Alglucosidase alfa (Myozyme/Lumizyme) is sinds 2006 de standaard enzymvervangende therapie (ERT) voor de ziekte van Pompe en vertraagt de ziekteprogressie aanzienlijk, met name bij LOPD-patiënten die worden behandeld voordat onomkeerbaar spierverlies optreedt. In 2022 kreeg cipaglucosidase alfa (Pombiliti) in combinatie met miglustat (een farmacologische chaperonne) goedkeuring van de FDA, nadat in de PROPEL-studie was aangetoond dat het bij LOPD superieur was aan standaard alglucosidase alfa. Gen-therapiebenaderingen met behulp van AAV-vectoren bevinden zich in klinische onderzoeken. Het venster voor maximaal behandelingsvoordeel bij LOPD ligt vroeg in het ziekteverloop — voordat fibrose van de diafragma- en limb-girdle-spieren zich ontwikkelt — waardoor een vroege moleculaire diagnose van cruciaal belang is.
Klassieke infantiele Pompe en laat optredende Pompe verschillen fenotypisch van elkaar. De IVS1-variant (c.-32-13T>G) laat een beperkte resterende GAA-expressie toe en wordt sterk in verband gebracht met de laat optredende vorm van de ziekte. Compound-heterozygoten voor IVS1 in combinatie met een nul-allel vertonen variabele, maar doorgaans laat optredende symptomen.
Het GAA-pseudodeficiëntie-allel leidt tot vals-positieve resultaten bij enzymatische tests en neonatale screenings. Alleen moleculaire genotypering kan een onderscheid maken tussen echte ziekte van Pompe en pseudodeficiëntie — en het volledige GAA-genotype bepaalt welk ERT-protocol het meest geschikt is.
Allelen die een schijnbare deficiëntie veroorzaken, leiden tot vals-positieve resultaten bij Pompe-screening, die alleen door moleculair onderzoek kunnen worden opgehelderd
Pasgeborenenscreeningsprogramma’s die een lage enzymactiviteit van alfa-glucosidase (GAA) op gedroogde bloedvlekjes detecteren, leveren vals-positieve resultaten op bij zuigelingen die één of twee GAA-pseudodeficiëntie-allelen dragen — allelen die de enzymactiviteit bij de test verlagen zonder ziekte te veroorzaken. Het pseudodeficiëntie-allel (c.[1726G>A;2065G>A]) komt voor bij ongeveer 3-4% van de algemene bevolking en is vooral gebruikelijk bij groepen van Aziatische afkomst. Om een pasgeborene met echte ziekte van Pompe te onderscheiden van een pasgeborene die positief test op pseudodeficiëntie, is moleculaire GAA-genotypering vereist. Volledige genoomsequencing identificeert alle GAA-varianten, inclusief het pseudodeficiëntie-haplotype, waardoor onduidelijke resultaten van de neonatale screening worden opgehelderd en zowel overbehandeling van dragers van pseudodeficiëntie als onderbehandeling van gevallen van echte ziekte van Pompe wordt voorkomen.
De combinatie van cipaglucosidase alfa en miglustat vertoont variant-specifieke responskenmerken
Cipaglucosidase alfa (Pombiliti) is een recombinant GAA van de volgende generatie met een verbeterde opname via de mannose-6-fosfaatreceptor en een betere opname in de spieren in vergelijking met standaard alglucosidase alfa. Gelijktijdige toediening van miglustat zorgt ervoor dat het enzym tijdens het transport door de bloedbaan stabiel blijft. Gegevens uit de PROPEL-klinische studie toonden een algehele superioriteit ten opzichte van standaard ERT aan, met het grootste voordeel bij patiënten die nog niet eerder ERT hadden ondergaan en bij patiënten met hogere titers van antilichamen tegen het geneesmiddel. Het GAA-genotype — met name of een patiënt nog restproductie van GAA-mRNA heeft (zoals IVS1/null samengestelde heterozygoten) — beïnvloedt het risico op de ontwikkeling van antilichamen tegen het geneesmiddel, wat een belangrijke bepalende factor is voor de respons op ERT. Een volledige GAA-karakterisering vormt de basis voor deze voorspelling van het risico op een immuunrespons.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor de ziekte van Pompe en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
