Inflammatoire darmziekten — Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa spelen meer dan 200 genetische vatbaarheidsloci een rol. Inzicht in uw genetische risicoprofiel helpt bij het kiezen van de juiste behandeling en het voorspellen van het ziekteverloop.

Inflammatoire darmziekten (IBD), waaronder de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa, worden gekenmerkt door chronische darmontsteking die leidt tot buikpijn, diarree, bloed in de ontlasting, gewichtsverlies en mogelijke complicaties zoals vernauwingen, fistels en darmkanker. De prevalentie van de ziekte van Crohn is ongeveer 1 op 1.000 in ontwikkelde landen, met een hogere incidentie bij jongere patiënten (piek in het beginstadium tussen 15 en 35 jaar). De genetische bijdrage is aanzienlijk: de erfelijkheid wordt geschat op 50–80%, en er zijn meer dan 200 GWAS-loci geïdentificeerd die geassocieerd zijn met IBD. Het eerste gen dat in 2001 werd geïdentificeerd als vatbaarheidsgen voor de ziekte van Crohn was NOD2/CARD15, een baanbrekende ontdekking die de weg vrijmaakte voor het begrijpen van aangeboren immuundisfunctie bij CD. NOD2 codeert voor een intracellulaire patroonherkenningsreceptor die het bacteriële muramyldipeptide (MDP) detecteert, waardoor NF-κB-signalering en een ontstekingsreactie worden geactiveerd. Drie veelvoorkomende NOD2-varianten (R702W, G908R, 1007fs) zijn verantwoordelijk voor ongeveer 15–20% van het aan de populatie toe te schrijven risico bij CD-patiënten van Europese afkomst.

Homozygote of samengestelde heterozygote NOD2-varianten leiden tot een ongeveer 20- tot 40-voudig verhoogd risico op de ziekte van Crohn in vergelijking met niet-dragers. NOD2-varianten met functieverlies verstoren de detectie van MDP’s en verminderen de ontstekingsreacties op bacteriën, waardoor het ziekterisico paradoxaal genoeg toeneemt door het falen van een adequate inperking van bacteriën en de expansie van pathogene flora als gevolg van dysbiose. Dit contra-intuïtieve mechanisme – waarom zou een verminderde immuunrespons ontsteking veroorzaken? – wordt nu begrepen in de context van dysbiose en barrièredisfunctie. IL23R codeert voor de interleukine-23-receptor, die betrokken is bij de differentiatie van de Th17-lijn; de beschermende variant rs11209026 (R381Q) vermindert in feite de Th17-polarisatie, wat suggereert dat hyperactivatie van de IL-23/Th17-as IBD aanstuurt. Deze ontdekking leidde direct tot de ontwikkeling van therapieën: IL-23-route-remmers (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) zijn nu goedgekeurd voor CD en UC en zorgen voor spectaculaire klinische reacties bij subgroepen van patiënten.

Genotypering van NOD2 biedt prognostische inzichten in het ziekteverloop: homozygote dragers van NOD2 ontwikkelen doorgaans een vroeger optredende ziekte, een uitgebreidere betrokkenheid van de dikke darm en hogere percentages complicaties, waaronder vernauwingen en fistels. Dragers van beschermende varianten van IL23R reageren naar verwachting beter op IL-23-remmers, wat suggereert dat toekomstige farmacogenomische voorspellingen de keuze van de behandeling zouden kunnen sturen. Genetisch inzicht in IBD heeft voornamelijk de ontwikkeling van geneesmiddelen gestimuleerd in plaats van de behandeling van individuele patiënten te veranderen; de baanbrekende ontdekking dat IL23R-varianten beschermend werken, leidde rechtstreeks tot ustekinumab, risankizumab en guselkumab – nu goedgekeurde therapieën die ten goede komen aan de bredere IBD-populatie. Inzicht in de genetische basis van IBD verschuift het klinische perspectief van het zien van de aandoening als voornamelijk een gastro-intestinale aandoening naar het erkennen van de diepgaande immunologische onderbouwing ervan.