Toxiciteit van 5-fluorouracil — DPYD-varianten die ervoor zorgen dat standaarddoseringen van chemotherapie levensbedreigende overdoseringen worden; het Europees Geneesmiddelenbureau schrijft nu voor dat hierop vóór de behandeling moet worden gescreend.
Door het volledige genoom te sequencen worden alle DPYD-varianten geïdentificeerd — inclusief de zeldzame allelen die niet in het standaardpanel van vier varianten zijn opgenomen — waardoor het volledige genotype beschikbaar is dat nodig is om toxiciteit door fluoropyrimidine te voorkomen vóór de eerste chemotherapie-infusie.
Toxiciteit van 5-fluorouracil — DPYD
5-Fluorouracil (5-FU) en zijn orale prodrug capecitabine behoren wereldwijd tot de meest voorgeschreven chemotherapieën en vormen de ruggengraat van behandelingsregimes voor darm-, maag-, alvleesklier-, borst- en hoofd-halskanker. Jaarlijks krijgen meer dan 2 miljoen patiënten een op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), gecodeerd door het DPYD-gen, is verantwoordelijk voor de snelheidsbeperkende stap in het katabolisme van fluoropyrimidine — het breekt meer dan 80% van het toegediende 5-FU af. Patiënten met een gedeeltelijk of volledig DPD-tekort kunnen 5-FU niet in normale hoeveelheden afbreken, wat resulteert in langdurige blootstelling aan cytotoxische geneesmiddelconcentraties.
DPYD-deficiëntie veroorzaakt ernstige en mogelijk dodelijke toxiciteit door fluoropyrimidine, waaronder neutropenie van graad 3-4, ernstige mucositis, hand-voetsyndroom, diarree en, in de ernstigste gevallen, sepsis, meervoudig orgaanfalen en overlijden. Ongeveer 3-8% van de algemene bevolking draagt ten minste één DPYD-variant die geassocieerd is met verminderde DPD-activiteit. Volledige DPD-deficiëntie (homozygoot of samengesteld heterozygoot voor functieverliesvarianten) is zeldzaam (~0,1%), maar gaat gepaard met een sterftecijfer van meer dan 10% bij behandeling met een standaarddosis fluoropyrimidine. Vier DPYD-varianten zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de klinisch significante DPD-deficiëntie: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) en c.1236G>A/HapB3.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft met ingang van 2020 genotypering van DPYD vóór de behandeling verplicht gesteld voor alle patiënten die een chemotherapie met fluoropyrimidinen ondergaan, waarbij het ten minste aanbeveelt om op de vier bovengenoemde varianten te testen, met een dosisverlaging van 25-50% voor heterozygote dragers en het vermijden van fluoropyrimidinen bij een volledig DPD-tekort. De richtlijnen van CPIC en DPWG (niveau A) bieden gedetailleerde informatie over de vertaling van genotype naar fenotype en doseringsaanbevelingen. Ondanks het klinische bewijs en de wettelijke voorschriften blijft de implementatie van DPYD-testen vóór de behandeling inconsistent — met name in de Verenigde Staten, waar het wordt aanbevolen maar niet algemeen verplicht is.
Er zijn meer dan 30 DPYD-varianten met verminderde functie gedocumenteerd. Het standaard DPYD-panel met vier varianten detecteert ongeveer 50-80% van de klinisch significante DPD-deficiëntie; de overige gevallen vertonen zeldzame varianten die alleen via volledige gensequencing kunnen worden opgespoord.
Bij standaard DPYD-panels worden vier varianten getest die slechts 50-80% van de klinisch relevante DPD-deficiëntie verklaren. Zeldzame DPYD-varianten die ernstige bijwerkingen veroorzaken, komen in elke populatie voor en kunnen alleen worden opgespoord door middel van volledige gensequencing.
Het standaardpanel met vier varianten laat een aanzienlijk deel van de patiënten met DPD-deficiëntie buiten beschouwing
Meerdere onderzoeken hebben gevallen beschreven van patiënten die ernstige toxiciteit door fluoropyrimidine ondervonden, ondanks dat ze negatief testten op standaard DPYD-panels met vier varianten. Uit een Nederlands onderzoek naar sterfgevallen in verband met fluoropyrimidine bleek dat ongeveer 30-50% van de patiënten met dodelijke toxiciteit negatief was voor de vier standaardvarianten — zij droegen zeldzame DPYD-varianten die niet in het standaardpanel waren opgenomen. Er zijn meer dan 30 DPYD-coderende varianten met verminderde of afwezige enzymactiviteit gekarakteriseerd; veel daarvan zijn populatiespecifiek en komen voor met een frequentie die te laag is om in panels met vaste inhoud te worden opgenomen, maar hoog genoeg om op populatieniveau een aanzienlijk deel van de ernstige toxiciteitsvoorvallen te verklaren. Volledige DPYD-sequencing door middel van een analyse van het volledige genoom legt al deze varianten vast.
De DPYD-uitslag moet bekend zijn vóór de eerste chemotherapiebehandeling — niet pas nadat er bijwerkingen zijn opgetreden
Toxiciteit door fluoropyrimidine bij patiënten met DPD-deficiëntie manifesteert zich doorgaans tijdens de eerste behandelingscyclus. Zodra ernstige toxiciteit is opgetreden, kan de klinische schade — neutropenische sepsis, ernstige mucositis, overlijden door toxiciteit — niet meer worden teruggedraaid door de dosis in volgende cycli te verlagen. Door DPYD-genotypering vóór de behandeling kan de dosis prospectief worden aangepast voordat er blootstelling aan het geneesmiddel plaatsvindt. Voor dragers van de vier standaardvarianten beveelt CPIC een dosisverlaging van 25-50% aan, gevolgd door dosistitratie op basis van de verdraagbaarheid; voor patiënten met een volledig DPD-tekort zijn fluoropyrimidines volledig gecontra-indiceerd en moeten alternatieve middelen worden gekozen. Het beschikken over het volledige DPYD-genotype in het medisch dossier voordat de planning van de oncologische behandeling begint, maakt deze cruciale beslissingen mogelijk.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor 5-fluorouracil-toxiciteit — DPYD en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
