De ziekte van Fabry — een behandelbare lysosomale stapelingsziekte waarbij de gemiddelde patiënt 13 jaar moet wachten op de diagnose, een periode waarin de nieren, het hart en het zenuwstelsel progressieve, deels te voorkomen schade oplopen.
Door het volledige genoom te sequencen worden alle GLA-varianten geïdentificeerd — inclusief de varianten met onduidelijke betekenis die de diagnostische uitdaging bij de ziekte van Fabry vormen — waardoor het volledige genotype beschikbaar komt als leidraad voor het starten van enzymvervangende therapie.
De ziekte van Fabry
De ziekte van Fabry (ziekte van Anderson-Fabry) is een X-gebonden lysosomale stapelingsziekte die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het GLA-gen op chromosoom Xq22.1, dat codeert voor alfa-galactosidase A (alfa-Gal A). Een tekort aan alfa-Gal A leidt tot een progressieve ophoping van globotriaosylceramide (Gb3) en de gedeacyleerde vorm daarvan, lyso-Gb3, in de endotheel- en gladde spiercellen van bloedvaten, tubulaire cellen van de nieren, cardiomyocyten, neuronen van de dorsale wortelganglia en andere celtypen. De ziekte van Fabry is een van de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekten, waarbij de klassieke (hemizygote mannelijke) vorm naar schatting 1 op de 40.000-60.000 voorkomt, hoewel studies naar neonatale screening suggereren dat de werkelijke prevalentie — inclusief atypische vormen met late aanvang — aanzienlijk hoger kan zijn.
De klassieke (ernstige) ziekte van Fabry bij hemizygote mannen manifesteert zich in de kindertijd met episodes van acroparesthesieën (neuropathische pijncrises in de ledematen, veroorzaakt door koorts, inspanning of temperatuurschommelingen), warmte-intolerantie, angiokeratomen (kleine rode huidlaesies), hypohidrose (verminderde transpiratie) en cornea verticillata bij onderzoek met de spleetlamp. Schade aan meerdere organen stapelt zich in de loop van de tijd op: progressieve nefropathie leidt doorgaans in het vierde tot vijfde levensdecennium tot terminale nierziekte; bij vrijwel alle patiënten ontwikkelen zich linkerventrikelhypertrofie en cardiomyopathie; en cerebrovasculaire aandoeningen veroorzaken een beroerte op een gemiddelde leeftijd van 37 jaar. Heterozygote vrouwen vertonen variabele expressie — sommigen zijn vrijwel asymptomatische dragers, terwijl anderen symptomen ontwikkelen die qua ernst vergelijkbaar zijn met die bij hemizygote mannen, met name wat betreft cardiale en neurologische betrokkenheid.
Enzymvervangende therapie (ERT) met agalsidase alfa (Replagal) of agalsidase bèta (Fabrazyme) is sinds 2001-2003 beschikbaar en vertraagt de ziekteprogressie aanzienlijk, met name wanneer de behandeling wordt gestart voordat onomkeerbare orgaanfibrose optreedt. Migalastat (Galafold), een oraal farmacologisch chaperonne, biedt een alternatieve therapie voor patiënten met behandelbare GLA-varianten — ongeveer 35-50% van alle pathogene GLA-varianten. De urgentie van moleculaire diagnose ligt in het bewijs dat de voordelen van ERT het grootst zijn wanneer de behandeling vroeg wordt gestart; patiënten die met de therapie beginnen nadat er aanzienlijke renale of cardiale fibrose is ontstaan, vertonen een verminderde respons op de behandeling. Desondanks blijft de gemiddelde vertraging bij de diagnose 13-16 jaar — de meeste patiënten hebben al meer dan tien jaar symptomen voordat de juiste diagnose wordt gesteld.
Bij laat optredende hart- en niervarianten van de ziekte van Fabry (met name p.Asn215Ser bij mannen) treedt alleen orgaanbetrokkenheid op zonder de klassieke kenmerken uit de kindertijd, waardoor deze varianten vaak over het hoofd worden gezien. GLA-varianten van onduidelijke betekenis vereisen een zorgvuldige functionele beoordeling.
Standaard enzymtesten bij vrouwen leveren normale of grensgevallen op als gevolg van vertekening door X-inactivatie, waardoor moleculaire genotypering van GLA onontbeerlijk is. Zeldzame GLA-varianten die niet in de standaard hotspot-panels voorkomen, vereisen volledige gensequencing.
Enzymtesten voor alfa-Gal A zijn onbetrouwbaar bij heterozygote vrouwen — moleculaire diagnostiek is de gouden standaard
In hemizygous males, alpha-galactosidase A enzyme activity in leukocytes is a reliable diagnostic marker — activity is severely reduced (<1% of normal in classic Fabry disease). In heterozygous females, however, X-inactivation skewing produces a wide range of enzyme activities, from near-normal to severely reduced, making enzyme assay unreliable for female diagnosis. A female with a GLA pathogenic variant and predominantly normal X chromosome inactivation may have enzyme activity in the normal reference range and be incorrectly excluded from the diagnosis. Molecular GLA genotyping is the definitive diagnostic approach in females — and whole genome sequencing provides complete GLA sequence analysis for all variant types.
Of een patiënt de orale behandeling kan gebruiken, hangt af van de gevoeligheid van de variant voor migalastat — en vereist een nauwkeurige identificatie van de variant
Migalastat is een oraal toe te dienen farmacologische chaperonne die bepaalde mutante conformaties van alfa-Gal A stabiliseert, waardoor correcte eiwitvouwing en lysosomaal transport mogelijk worden. Migalastat is uitsluitend goedgekeurd voor GLA-varianten die in regelgevende databases als ‘behandelbaar’ zijn geclassificeerd — vastgesteld aan de hand van functionele in-vitrotests. Ongeveer 35-50% van de pathogene GLA-varianten is amenabel. Deze amenabiliteitsclassificatie is specifiek voor de individuele variant — dezelfde variant moet in de migalastat-database voorkomen. Om een patiënt toegang te geven tot migalastat-therapie in plaats van intraveneuze ERT, moet de exacte GLA-variant nauwkeurig worden geïdentificeerd. Een rapport op variantniveau van volledige GLA-sequencing maakt deze bepaling mogelijk; een enzymatische test zonder variantidentificatie kan dit niet.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor de ziekte van Fabry en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
