Het syndroom van Dravet — een functieverlies van het SCN1A-gen dat leidt tot ernstige, vroeg optredende epilepsie, waarbij de meest voorgeschreven anti-epileptica de aandoening verergeren.
Bij volledige genoomsequencing wordt de volledige sequentie van het SCN1A-gen in kaart gebracht, waardoor mozaïekvarianten en diepe intronvarianten worden opgespoord die het syndroom van Dravet veroorzaken bij patiënten bij wie de genetische oorzaak nog onduidelijk is — en worden de farmacogenomische contra-indicaties vastgesteld die bepalen welke geneesmiddelen wel en welke niet veilig kunnen worden gebruikt.
Het syndroom van Dravet
Het syndroom van Dravet (DS) — voorheen bekend als ernstige myoclonische epilepsie bij zuigelingen (SMEI) — is een ernstige ontwikkelings- en epileptische encefalopathie die zich in het eerste levensjaar manifesteert, doorgaans bij een voorheen gezonde zuigeling. De aandoening wordt gekenmerkt door langdurige febriele en afebriele aanvallen (vaak clonisch of hemiclonisch), daaropvolgende polymorfe aanvalsvormen (myoclonisch, absence, focaal) en een progressieve vertraging van de ontwikkeling die begint in het tweede levensjaar. Het Dravet-syndroom heeft een prevalentie van ongeveer 1 op 15.000-22.000 geboorten en is verantwoordelijk voor ongeveer 3-8% van de epilepsiegevallen die zich in de eerste drie levensjaren voordoen.
Bij ongeveer 70-85% van de patiënten die voldoen aan de klinische diagnostische criteria voor het syndroom van Dravet worden pathogene of waarschijnlijk pathogene SCN1A-varianten vastgesteld. SCN1A codeert voor de Nav1.1-alfa-subeenheid van spanningsafhankelijke natriumkanalen, die van cruciaal belang is voor de functie van remmende interneuronen. Functieverlies verstoort de activiteit van GABA-erge interneuronen, wat leidt tot corticale onremming en hyperexcitabiliteit. Ongeveer 95% van de pathogene SCN1A-varianten bij het Dravet-syndroom is de novo (niet geërfd van een ouder). Pathogene varianttypes omvatten truncatievarianten (nonsense, frameshift — ongeveer 40%), splice-sitevarianten en missensevarianten (ongeveer 40%); grote deleties of duplicaties zijn verantwoordelijk voor ongeveer 2-3% en vereisen analyse van het aantal kopieën voor detectie.
Het SCN1A-genotype heeft directe, levensbedreigende farmacogenomische gevolgen. Anti-epileptica die natriumkanalen blokkeren — waaronder lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne en vigabatrine — verslechteren de beheersing van de aanvallen en kunnen bij SCN1A-positieve patiënten epileptische encefalopathie veroorzaken door de Nav1.1-functie in remmende interneuronen verder te verminderen. Deze contra-indicatie geldt ongeacht het specifieke type variant. Behandelingen met bewezen effect bij het syndroom van Dravet zijn onder meer valproaat, clobazam, topiramaat, stiripentol en (bij geschikte patiënten) fenfluramine en cannabidiol (Epidiolex). Een onopgeloste of verkeerd toegewezen diagnose betekent dat er mogelijk verkeerde medicijnen worden voorgeschreven tijdens de kritieke periode waarin de keuze van medicatie de grootste invloed heeft op de ontwikkelingsuitkomsten op de lange termijn.
Ongeveer 15-30% van de patiënten bij wie klinisch het syndroom van Dravet is vastgesteld, is SCN1A-negatief bij standaardpanelonderzoek. Een deel van hen draagt diepe intronische, mozaïek- of structurele SCN1A-varianten die met behulp van volledige genoomsequencing kunnen worden opgespoord.
Standaardepilepsiepanels detecteren coderende SCN1A-varianten. Ze missen mozaïekmutaties, diepe intronische splicingvarianten en grote structurele herschikkingen, die verantwoordelijk zijn voor een klinisch significant deel van de SCN1A-negatieve gevallen van het syndroom van Dravet.
Varianten in het SCN1A-gen vereisen een sequentie-diepte en -breedte die met panels niet kan worden bereikt
Somatisch mozaïcisme — waarbij de pathogene SCN1A-variant slechts in een deel van de cellen aanwezig is — verklaart een deel van de klinische gevallen van het Dravet-syndroom met negatieve panelresultaten. Mozaïekvarianten met een allelfrequentie van 10-30% kunnen bij standaardpanelsequencing over het hoofd worden gezien, aangezien de klinische gevoeligheid daarvan is geoptimaliseerd voor heterozygote kiembaanvarianten met een allelfractie van circa 50%. Studies met behulp van diepe whole-genome sequencing hebben mozaïek-SCN1A-varianten geïdentificeerd bij 4-8% van de panel-negatieve Dravet-syndroompatiënten. Diepe intronische SCN1A-varianten die cryptische splitsingsplaatsen creëren, vormen een extra categorie van panel-onzichtbare pathogene varianten. Voor beide is de breedte en diepte van whole-genome sequencing vereist voor betrouwbare detectie.
Het SCN1A-resultaat bepaalt welke anti-epileptica veilig kunnen worden voorgeschreven
Bij het syndroom van Dravet is de keuze van de geneesmiddelklasse geen kwestie van optimalisatie, maar van veiligheid. Natriumkanaalblokkers zijn gecontra-indiceerd bij SCN1A-functieverlies en er is aangetoond dat ze een verergering van de aanvallen, status epilepticus en in sommige gevallen acute encefalopathische achteruitgang kunnen veroorzaken. Meerdere casusreeksen hebben patiënten met het Dravet-syndroom gedocumenteerd bij wie de toestand aanzienlijk verslechterde na het starten van lamotrigine of carbamazepine voordat de genetische diagnose was vastgesteld. Het bevestigen van een pathogene variant van SCN1A biedt de bruikbare genetische basis om natriumkanaalblokkers te vermijden en evidence-based DS-specifieke therapieën te starten — een beslissing die een acute invloed heeft op de aanvalslast en het ontwikkelingstraject.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor het syndroom van Dravet en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
