Congenitale bijnierhyperplasie — een veelvoorkomend tekort aan een bijnierenzym waarbij het verantwoordelijke gen direct naast een vrijwel identiek pseudogen ligt, waardoor een nauwkeurige moleculaire diagnose een van de technisch meest veeleisende op het gebied van klinische genetica is.
Door middel van volledige genoomsequencing kan het CYP21A2/CYP21A1P-pseudogeengebied in kaart worden gebracht met de allelresolutie die nodig is om pathogene varianten te onderscheiden van onschadelijke pseudogeensequenties — de belangrijkste diagnostische uitdaging bij CAH.
Aangeboren bijnierhyperplasie
Congenitale bijnierhyperplasie (CAH) is een groep autosomaal recessieve aandoeningen van de steroïdensynthese in de bijnieren. De meest voorkomende vorm – 21-hydroxylase-deficiëntie – is verantwoordelijk voor meer dan 90% van de gevallen en wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het CYP21A2-gen (dat codeert voor steroïde 21-hydroxylase) op chromosoom 6p21.33. 21-hydroxylase is essentieel voor de synthese van cortisol en aldosteron; een tekort hieraan leidt tot ACTH-gedreven bijnierhyperplasie, androgeenoverschot en een variabele cortisol- en mineralocorticoïde-deficiëntie. CAH treft wereldwijd ongeveer 1 op de 14.000 tot 1 op de 18.000 pasgeborenen voor de klassieke vormen, met veel hogere percentages in genetisch geïsoleerde populaties.
CAH vertoont een breed klinisch spectrum: de ernstige klassieke vorm met zoutverlies veroorzaakt een neonatale bijniercrisis en virilisatie bij 46,XX-baby’s (ambigue genitaliën); de klassieke eenvoudige viriliserende vorm veroorzaakt virilisatie met behoud van de mineralocorticoïdefunctie; en de niet-klassieke (laat optredende) vorm vertoont tekenen van androgeenoverschot in de adolescentie of volwassenheid — acne, hirsutisme, onregelmatige menstruatie en onvruchtbaarheid. Niet-klassieke CAH heeft een dragerfrequentie van ongeveer 1 op 40 in de Ashkenazische joodse populatie en 1 op 60-70 in de algemene Europese populatie. Het genotype correleert in grote lijnen met het fenotype: nulvarianten (deleties, nonsense, frameshift) veroorzaken klassieke zoutverlies; ernstige missense-varianten veroorzaken eenvoudige virilisatie; en mildere missense-varianten (met name p.Val282Leu) veroorzaken niet-klassieke CAH.
De belangrijkste uitdaging bij de moleculaire diagnostiek van CAH is de genomische structuur van het CYP21A2-locus. Het actieve CYP21A2-gen ligt direct naast een inactief pseudogen, CYP21A1P, waarmee het op nucleotideniveau ongeveer 98% sequentie-identiteit vertoont. Deze hoge homologie veroorzaakt frequente genconversie-events — de overdracht van pseudogeensequenties naar de actieve CYP21A2-kopie — en terugkerende grote deleties en duplicaties, gemedieerd door recombinatie tussen de twee sterk op elkaar lijkende sequenties. Standaard sequentiebenaderingen die niet specifiek op dit gebied zijn gericht, kunnen pseudogeenvarianten toeschrijven aan het actieve gen (vals-positieve resultaten) of grote herschikkingen volledig missen, wat leidt tot diagnostische fouten.
Een 21-hydroxylase-deficiëntie is verantwoordelijk voor meer dan 90% van de gevallen van CAH. Zeldzamere vormen — 11-bèta-hydroxylase-deficiëntie (CYP11B1), 17-alfa-hydroxylase-deficiëntie (CYP17A1) en 3-bèta-HSD-deficiëntie (HSD3B2) — hebben elk hun eigen biochemische kenmerken en vereisen specifiek genetisch onderzoek.
Door de structuur van het CYP21A2/CYP21A1P-pseudogen is dit een van de technisch meest uitdagende loci in de klinische genetica. Standaard CAH-panels missen genconversie-events en complexe herschikkingen die de discrepanties tussen genotype en fenotype verklaren.
Met standaardsequencing kan CYP21A2 niet op betrouwbare wijze worden onderscheiden van het vrijwel identieke pseudogen
Bij het sequencen van korte reads van de CYP21A2-locus met behulp van standaardpanelmethoden zijn twee soorten fouten mogelijk: pseudogeensequenties die worden toegewezen aan het actieve CYP21A2-gen (waardoor vals-positieve varianten ontstaan) en echte CYP21A2-varianten die aan het pseudogeen worden toegeschreven (vals-negatieve resultaten). De 98% sequentie-identiteit tussen CYP21A2 en CYP21A1P betekent dat korte sequencing-reads niet consistent aan de juiste genkopie kunnen worden toegewezen. Sequencingbenaderingen met lange reads — die steeds vaker worden geïntegreerd in pijplijnen voor volledige genoomsequencing voor complexe loci — kunnen de CYP21A2/CYP21A1P-haplotypestructuur oplossen met de allelresolutie die standaardpanels met korte reads niet kunnen bieden. Dit technische onderscheid is klinisch cruciaal: een diagnostische fout bij CAH kan leiden tot onnodige behandeling of een gemiste diagnose bij een potentieel levensbedreigende aandoening.
Een volledige CYP21A2-genotypering bepaalt de urgentie van de behandeling bij pasgeborenen en biedt houvast bij het screenen op dragerschap in getroffen families
In neonatale screeningprogramma’s die verhoogde 17-hydroxyprogesteronspiegels opsporen, maakt bevestigende CYP21A2-genotypering onderscheid tussen klassieke zoutverspillende CAH (waarbij onmiddellijke zoutsuppletie en steroïdtherapie nodig zijn om een bijniercrisis te voorkomen) en eenvoudige viriliserende of niet-klassieke vormen. Het specifieke genotype — samengestelde heterozygoot met een nul-allel versus twee milde allelen — bepaalt zowel de urgentie van het starten van de behandeling als het verwachte klinische verloop. In families met bekende CAH maakt prenatale diagnose door middel van vlokkentest met volledige CYP21A2-genotypering het mogelijk om prenatale behandeling met dexamethason bij 46,XX-foetussen te overwegen voordat virilisatie optreedt — een tijdgevoelige interventie die definitieve genotypering vroeg in het eerste trimester vereist.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor congenitale bijnierhyperplasie en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
