Het Angelman-syndroom — een ernstige neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door vier verschillende genetische mechanismen; nu geneterapieproeven het mogelijk maken om nauwkeurige genotypering direct in de behandeling te integreren, is het noodzakelijk om het moleculaire subtype te identificeren.
Volledige genoomsequencing brengt alle vier de moleculaire mechanismen van het Angelman-syndroom tegelijkertijd in kaart — UBE3A-varianten, deleties op 15q11-q13, uniparentale disomie van vaderlijke afkomst en afwijkingen in imprintingcentra — in een tijdperk waarin precisietherapieën in opkomst zijn.
Het syndroom van Angelman
Het Angelman-syndroom (AS) is een ernstige neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt door een verstandelijke beperking, het ontbreken van spraak, epileptische aanvallen, ataxie, microcefalie, karakteristieke gelaatstrekken en een opvallend vrolijk, sociaal gedrag met veel glimlachen en lachen. Ongeveer 1 op de 12.000 tot 20.000 mensen heeft deze aandoening. De aandoening wordt veroorzaakt door functieverlies van de maternale kopie van het UBE3A-gen op chromosoom 15q11-q13, dat codeert voor een E3-ubiquitineligase. UBE3A is onderhevig aan genomische inprenting in neuronen — alleen de maternaal overgeërfde kopie wordt tot expressie gebracht, terwijl de paternale kopie wordt onderdrukt door een niet-coderend antisense-transcript (UBE3A-ATS). Het verlies van de maternale UBE3A-kopie elimineert daarom de expressie van het UBE3A-eiwit in neuronen.
Het Angelman-syndroom ontstaat via vier verschillende genetische mechanismen, die elk verschillende risico’s op herhaling en implicaties voor de behandeling met zich meebrengen: (1) Grote maternale 15q11-q13-deleties — de meest voorkomende oorzaak, die ongeveer 70-75% van de gevallen uitmaakt, aantoonbaar via chromosomale microarray- of kopieaantalvariantanalyse; (2) Uniparentale disomie (UPD) van chromosoom 15 van vaderskant — twee kopieën van de vader en geen kopie van de moeder, goed voor ongeveer 7% van de gevallen, detecteerbaar door middel van methylatieanalyse; (3) Defecten in het imprintingcentrum — microdeleties of epigenetische fouten die het imprintingcontrolegebied beïnvloeden, goed voor ongeveer 3% van de gevallen; (4) UBE3A-sequentievarianten — pathogene intragene varianten in UBE3A, goed voor ongeveer 10-15% van de gevallen, detecteerbaar door gensequencing. Ongeveer 10% van de klinisch gediagnosticeerde AS-gevallen blijft moleculair onopgelost.
Het behandelingslandschap voor het Angelman-syndroom is ingrijpend veranderd door opkomende antisense-oligonucleotide (ASO)-therapieën die zijn ontworpen om het vaderlijke UBE3A-ATS-transcript te onderdrukken, waardoor de vaderlijke UBE3A-expressie wordt vrijgemaakt en het neuronale UBE3A-eiwit wordt hersteld. Er lopen momenteel meerdere klinische onderzoeken (waaronder GTX-102 en andere) of er zijn voorlopige resultaten bekendgemaakt. Deze therapieën werken door het tot zwijgen gebrachte vaderlijke UBE3A-allel te activeren en vereisen daarom dat de vaderlijke UBE3A-kopie intact is — ze zijn alleen relevant voor patiënten bij wie het verlies van de moederlijke functie niet gepaard gaat met het verlies van het vaderlijke allel (d.w.z. deleties, UPD en imprintingdefecten, niet UBE3A-sequentievarianten waarbij de vaderlijke kopie nog steeds tot zwijgen is gebracht maar intact is). Kennis van het moleculaire mechanisme is essentieel voor geschiktheid voor deelname aan de studie.
De vier mechanismen achter het Angelman-syndroom hebben verschillende risico’s op herhaling: deleties en UBE3A-varianten kunnen familiair zijn; UPD heeft een laag risico op herhaling; microdeleties in het imprintingcentrum kunnen in tot wel 50% van de gevallen terugkeren. De precieze moleculaire classificatie is bepalend voor de genetische counseling.
Voor de diagnose van het Angelman-syndroom zijn meerdere tests nodig: methylatieanalyse, chromosomale microarray en UBE3A-sequencing. Bij volledige genoomsequencing worden alle vier de moleculaire mechanismen in één enkele test onderzocht, waaronder variaties in het aantal kopieën, afwijkingen in de imprinting en variaties in de UBE3A-sequentie.
Een reeks diagnostische onderzoeken met meerdere tests vertraagt de behandeling bij een aandoening waarbij tijd van cruciaal belang is
De huidige standaard diagnostische werkwijze bij een vermoeden van het Angelman-syndroom bestaat uit een reeks opeenvolgende tests: eerst methylatiespecifieke PCR of MLPA (waarmee deleties, UPD en imprintingafwijkingen worden opgespoord), gevolgd door een chromosomale microarray als de methylatie afwijkend is, en vervolgens UBE3A-sequencing als het methylatieonderzoek normaal is. Elke stap vereist extra tijd, extra monsters en extra kosten. De gemiddelde tijd tot de diagnose van het Angelman-syndroom bedraagt ongeveer 3 jaar vanaf het begin van de symptomen — een vertraging waarin gezinnen zonder antwoorden leven en, wat cruciaal is, voordat opkomende therapieën mogelijk kunnen worden gestart. Bij volledige genoomsequencing worden alle vier de moleculaire mechanismen tegelijkertijd geëvalueerd.
Om in aanmerking te komen voor ASO-therapie moet bekend zijn welk mechanisme de ziekte heeft veroorzaakt
GTX-102 en soortgelijke antisense-oligonucleotiden die gericht zijn op UBE3A-ATS werken door de expressie van het vaderlijke UBE3A-allel te deblokkeren. Om hiermee de neuronale UBE3A-functie te herstellen, moet het vaderlijke UBE3A-allel aanwezig en intact zijn. Patiënten met grote 15q11-q13-deleties — die het vaderlijke UBE3A-allel volledig missen — komen niet in aanmerking voor deze op dit mechanisme gebaseerde therapie. Patiënten met UBE3A-sequentievarianten hebben een intact vaderlijk UBE3A-allel dat mogelijk kan worden gedeblokkeerd. Het vaststellen van het precieze moleculaire mechanisme — deletie versus UPD versus imprintingdefect versus UBE3A-variant — is daarom een voorwaarde voor deelname aan klinische proeven en de selectie van toekomstige goedgekeurde therapieën.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor het Angelman-syndroom en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
