Het syndroom van Alagille — een multisysteemziekte die de galwegen, het hart, het skelet en de ogen aantast, waarbij in 2021 de eerste gerichte therapie (maralixibat) werd goedgekeurd en moleculaire bevestiging bepalend is voor zowel de geschiktheid voor behandeling als de prognose.
Bij volledige genoomsequencing worden zowel JAG1 als NOTCH2 onderzocht — inclusief de grote deleties die verantwoordelijk zijn voor 7% van de JAG1-gevallen — waardoor een moleculaire diagnose wordt gesteld die bij standaardpanels met alleen sequencing mogelijk over het hoofd wordt gezien.
Het syndroom van Alagille
Het Alagille-syndroom (ALGS) is een autosomaal dominante multisysteemziekte die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in JAG1 (~97% van de gevallen, chromosoom 20p12.2) of NOTCH2 (~2-3%, chromosoom 1p12). JAG1 codeert voor een ligand in de Notch-signaalroute, die cruciaal is voor de bepaling van het lot van cellen tijdens de embryonale ontwikkeling van galwegen, hart, bloedvaten, skelet en ogen. Er zijn meer dan 600 verschillende pathogene varianten van JAG1 gemeld, waaronder missense-, nonsense- en frameshift-varianten, varianten in de splitsingsplaats en deleties van het gehele gen of van meerdere exonen (~7% van de gevallen). ALGS treft ongeveer 1 op de 30.000-50.000 geboorten.
De belangrijkste kenmerken zijn een tekort aan galwegen (intrahepatische cholestase met ernstige jeuk, geelzucht en xanthomen), aangeboren hartafwijkingen (perifere pulmonalistenose bij ~90%, complexe hartafwijkingen bij ~15%), vlinderwervels op röntgenfoto's van de wervelkolom, posterior embryotoxon bij oogheelkundig onderzoek en een karakteristiek uiterlijk (prominent voorhoofd, puntige kin, diepliggende ogen). De klinische ernst varieert sterk — zelfs binnen dezelfde familie die de identieke JAG1-variant draagt — variërend van subklinische leverbetrokkenheid tot leverfalen waarvoor een transplantatie nodig is bij ongeveer 15-20% van de patiënten.
Maralixibat (Livmarli), een remmer van de ileale galzuurtransporter (IBAT), is in 2021 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van cholestatische jeuk bij patiënten met het Alagille-syndroom van 1 jaar en ouder. Het verlaagt de serumgalzuurspiegels en verlicht de slopende jeuk die de kwaliteit van leven aantast aanzienlijk. Odevixibat (Bylvay) is goedgekeurd voor progressieve familiale intrahepatische cholestase (PFIC) en wordt momenteel onderzocht voor ALGS. Een levertransplantatie blijft noodzakelijk voor patiënten met progressief leverfalen of hardnekkige jeuk ondanks medische behandeling.
Ongeveer 50-70% van de ALGS-gevallen is de novo — de ouders zijn niet getroffen. Vanwege de variabele expressiviteit moeten ogenschijnlijk niet-getroffen ouders echter worden onderzocht op subtiele kenmerken (posterior embryotoxon, vlindervormige wervels) alvorens te concluderen dat het om een de novo-geval gaat.
Deleties van het volledige JAG1-gen zijn verantwoordelijk voor 7% van de gevallen van het Alagille-syndroom en worden niet gedetecteerd door exon-sequencingpanels. Met volledige genoomsequencing kunnen zowel sequentievarianten als structurele herschikkingen in één enkele test worden opgespoord.
7% van de pathogene allelen van JAG1 bestaat uit deleties van het volledige gen of van meerdere exonen die bij standaardsequencing niet zichtbaar zijn
Ongeveer 7% van de patiënten met het Alagille-syndroom heeft grote JAG1-deleties — variërend van deleties van één exon tot deleties van het volledige gen, die zich soms uitstrekken tot aangrenzende genen. Standaard Sanger-sequencing of NGS-panels die alleen exonen bestrijken, detecteren geen veranderingen in het aantal kopieën, wat bij deze patiënten een vals-negatief resultaat oplevert. Wanneer een patiënt voldoet aan de klinische criteria voor ALGS, maar de sequencing van JAG1 negatief is, moeten MLPA of een chromosomale microarray apart worden aangevraagd. Bij whole-genome sequencing worden zowel sequentievarianten als varianten in het aantal kopieën uit dezelfde gegevens gedetecteerd, waardoor deze diagnostische leemte en de daarmee gepaard gaande vertraging worden geëlimineerd.
Moleculaire diagnostiek maakt het mogelijk om hartbewaking te plannen — 15% van de ALGS-patiënten heeft complexe hartafwijkingen waarvoor een ingreep nodig is
Hoewel perifere pulmonale stenose (die bij ongeveer 90% van de ALGS-patiënten voorkomt) over het algemeen goedaardig is en vaak vanzelf verdwijnt naarmate het kind groeit, heeft ongeveer 15% van de ALGS-patiënten complexe aangeboren hartafwijkingen — tetralogie van Fallot, pulmonale atresie, ventrikelseptumdefecten — die een chirurgische ingreep vereisen. Cardiologisch onderzoek is de standaardbehandeling voor alle nieuw gediagnosticeerde ALGS-patiënten. Moleculaire bevestiging bij een zuigeling met neonatale cholestase leidt tot een volledig cardiologisch onderzoek voordat de hartafwijking zich klinisch manifesteert. Zonder moleculaire diagnose worden zuigelingen met cholestase mogelijk uitsluitend onderzocht op galwegaandoeningen, waardoor gelijktijdige hartpathologie over het hoofd wordt gezien.
Je volledige DNA (niet slechts een deel ervan)
Bij traditionele genetische tests wordt alleen naar beperkte sets genen gekeken, waardoor het grootste deel van je genoom buiten beschouwing blijft. Wij sequencen je volledige genoom — elk gen en elk gebied tussen de genen.
Uitgebreide inzichten en gespecialiseerde rapporten
Overzichtelijk en met antwoorden waarop u en uw arts direct kunnen reageren. Geen dossier dat u moet ontcijferen — meer dan 200 klinische rapporten, ingedeeld per categorie.
Uw test wordt elk jaar waardevoller
Uw DNA verandert niet, maar de genoomwetenschap maakt een snelle ontwikkeling door. Elke maand worden er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten ontdekt. Wij controleren deze bevindingen en werken uw rapporten automatisch bij. Uw test wordt elk jaar waardevoller.
De resultaten die artsen boeken bij hun moeilijkste gevallen.
Veertig jaar onzekerheid. Eén test.
Een patiënt had tientallen jaren in het Britse gezondheidszorgsysteem doorgebracht zonder dat er een diagnose was gesteld. Dante-gegevens, die door de klinische teams van de NHS in het Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow werden geaccepteerd, brachten het Noonan-syndroom en een met leukemie geassocieerde RUNX1-variant aan het licht die tot dan toe onopgemerkt waren gebleven. Na 40 jaar hadden ze eindelijk een antwoord.
Als je het helemaal leest, krijg je een volledig beeld.
Een patiënt kwam naar Dante voor onderzoek naar periodieke verlamming. Uit de analyse van het volledige genoom bleek dat er sprake was van een gelijktijdige erfelijke hartaandoening — het Brugadasyndroom — die door de behandelend arts met een ECG werd bevestigd. Het resultaat gaf ook een verklaring voor de onopgehelderde hartproblemen bij een familielid. Eén test. Alle antwoorden in één.
Gesequenced in 2019. De gegevens zijn in 2021 verwerkt.
Jennifer liet haar genoom door Dante in kaart brengen, twee jaar voordat bij haar borstkanker werd vastgesteld. Toen de behandeling van start ging, bleek uit de farmacogenomische gegevens van Dante dat de voorgeschreven chemotherapie ernstige bijwerkingen zou veroorzaken. Haar arts koos voor een alternatief — en zo kon ze vanaf de eerste dag met een effectieve behandeling beginnen.
Elke vraag over genetica verdient een volledig antwoord.
Of je nu vandaag op zoek bent naar antwoorden of je gezondheid voor de toekomst wilt beschermen, een volledige analyse van je volledige genoom is het enige uitgangspunt.
Het zit in je familie. Nu kun je ontdekken of het in je genen zit.
Uw genoom bevat erfelijke varianten die in verband worden gebracht met aandoeningen zoals hartaandoeningen, kanker en neurologische aandoeningen. Wij analyseren ze allemaal — met de nodige klinische diepgang om de resultaten betekenis te geven.
Meer informatie →Als uit de gebruikelijke laboratoriumtests blijkt dat er niets aan de hand is. En je weet dat dat niet zo is.
Bij standaarddiagnostische tests wordt gezocht naar een vooraf vastgestelde reeks antwoorden. Wij brengen uw volledige DNA in kaart — inclusief delen waarvoor geen enkele test is ontwikkeld. Als het antwoord in uw genoom zit, helpen wij u het te vinden.
Meer informatie →Uw diagnose is wellicht juist. Uw behandelplan is wellicht onvolledig.
Uw genen bepalen welke behandelingen de meeste kans van slagen hebben — en welke niet. Wij bieden uw arts de middelen en inzichten om uw behandelplan op maat samen te stellen.
Meer informatie →Je wilt het weten voordat de situatie je daartoe dwingt.
Sommige mensen wachten niet op een diagnose of een familiegeschiedenis om actie te ondernemen. Met een volledige genoomsequencing krijg je nu al een volledig genetisch beeld — zodat jij en je arts weloverwogen beslissingen kunnen nemen voordat de situatie urgent wordt.
Meer informatie →Je hebt al een DNA-test gedaan. Dit is wat die test je niet kon vertellen.
De meeste DNA-tests voor consumenten analyseren minder dan 0,1% van je genoom. Wij analyseren het volledige genoom.
Meer informatie →Resultaten van klinische kwaliteit. Gekozen door particulieren, vertrouwd door artsen voor hun meest complexe gevallen.
De Dante Genome Test hielp specialisten in een nationaal ziekenhuis voor acute zorg in het Verenigd Koninkrijk bij het vaststellen van het syndroom van Noonan en een zeldzame genetische variant die verband houdt met leukemie en die tot dan toe onopgemerkt was gebleven. Dat resultaat heeft de medische behandeling van de patiënt veranderd.
Erkend door & gepubliceerd in
Veelgestelde vragen over volledige genoomsequencing.
Wat is het verschil tussen volledige genoomsequencing en een gerichte genetische test?
Gerichte genetische tests — waaronder standaardpanels voor erfelijke kanker — scannen een vooraf vastgestelde lijst van bekende varianten in een specifieke reeks genen. Ze zijn ontworpen om te vinden wat ze al weten te zoeken . Bij volledige genoomsequencing wordt uw volledige genoom gescand: alle 6 miljard basenparen, elk gen, elk gebied tussen genen. Een studie van de Mayo Clinic, gepubliceerd in JAMA Oncology, toonde aan dat standaardtestrichtlijnen meer dan de helft van de patiënten met erfelijke kankermutaties over het hoofd zagen. Genome Test heeft geen vaste lijst.
Wat krijg ik als mijn uitslag bekend is?
Uw Dante Genome biedt meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, ingedeeld naar klinische categorie: erfelijke kanker, hartaandoeningen, zeldzame ziekten, farmacogenomica, dragerschap en meer. De rapporten worden geleverd in uw beveiligde Genome Manager en zijn opgemaakt voor direct klinisch gebruik. Uw genoomgegevens worden permanent bewaard en automatisch opnieuw geanalyseerd naarmate de wetenschap vordert.
Wat gebeurt er als er een klinisch relevante variant wordt gevonden?
Als er een pathogene of mogelijk pathogene variant wordt vastgesteld, wordt deze duidelijk aangegeven in uw voor artsen bestemd rapport, samen met de klinische context, gepubliceerde wetenschappelijke gegevens en aanbevolen vervolgstappen. Wij raden u aan om elke klinisch relevante bevinding te delen met uw arts of een genetisch consulent, die u kan begeleiden bij beslissingen over follow-up, risicobeperking of cascade-testen voor familieleden.
Waarin verschilt dit van een DNA-test voor consumenten, zoals 23andMe of AncestryDNA?
Bij DNA-tests voor consumenten wordt gebruikgemaakt van genotyperingschips die minder dan 0,1% van uw genoom aflezen — een zeer kleine, vooraf geselecteerde reeks veelvoorkomende varianten. Deze tests zijn geoptimaliseerd voor afkomst en populatiekenmerken, niet voor klinische genetische bevindingen. De Dante Genome Test sequentieert 100% van uw genoom met een 30-voudige dekking, de zelfde standaard die wordt gebruikt in klinische diagnostische omgevingen. De twee tests zijn niet vergelijkbaar wat betreft omvang, methodologie of klinisch nut.
Hoe lang duurt het voordat er resultaten zichtbaar zijn, en hoe worden die resultaten gepresenteerd?
Uw afnamekit wordt binnen 48 uur na bestelling verzonden. Zodra uw monster is aangekomen in ons CLIA-gecertificeerde laboratorium, duurt het 6 tot 8 weken voordat de sequentiebepaling en analyse zijn voltooid. De resultaten worden veilig naar uw Genome Manager geüpload, waar u uw rapporten kunt inzien, deze met uw arts kunt delen en automatische updates ontvangt zodra nieuwe bevindingen aan de hand van uw genoom zijn gevalideerd.
We werken samen met patiëntenbelangenorganisaties over de hele wereld.
Dante Labs werkt samen met patiëntenbelangenorganisaties van elke omvang — voor het Alagille-syndroom en andere aandoeningen, zowel zeldzame als veelvoorkomende. Wij ondersteunen organisaties in elk land, inclusief virtuele patiëntenbelangenorganisaties.
Wij bieden rapporten op maat, groepskortingen en pakketten die speciaal zijn afgestemd op uw leden. Neem contact met ons op via het formulier; wij nemen binnen twee werkdagen contact met u op.
- Genomische rapporten op maat voor uw leden
- Groepskortingen en pakketten op maat
- Elk land — inclusief virtuele groepen
- Zeldzame en veelvoorkomende aandoeningen die worden behandeld
Bericht ontvangen.
We nemen binnen twee werkdagen contact met u op. Wilt u direct contact opnemen? hello@dantelabs.com
Eén test.
Een leven lang antwoorden.
Eén kit, bij u thuis bezorgd. Uw volledige genoom gesequenced volgens de klinische standaard die wordt gehanteerd voor diagnostische beslissingen. Meer dan 200 rapporten die direct door artsen kunnen worden gebruikt, binnen 6 tot 8 weken geleverd in uw Genome Manager — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.
Wordt binnen 48 uur verzonden · Resultaten binnen 6–8 weken
