Volledige genoomsequencing versus genetische tests: wat is het verschil?

De term "genetische tests" omvat een enorm scala aan technologieën — van afkomstkits voor consumenten die slechts een fractie van een procent van je DNA analyseren, tot klinische volledige genoomsequencing waarbij je volledige genoom wordt geanalyseerd. Dit zijn geen verschillende versies van hetzelfde. Het zijn fundamenteel verschillende tests die antwoord geven op fundamenteel verschillende vragen.

Begrijpen wat elke test nu precies meet — en wat er buiten beeld blijft — is essentieel voor iedereen die op basis van genetische informatie beslissingen neemt over zijn of haar gezondheid.

Wat er werkelijk in consumentengentests staat

DNA-tests voor consumenten van bedrijven als 23andMe, AncestryDNA en MyHeritage maken gebruik van een technologie die genotypering wordt genoemd. Een genotyperingschip leest een vooraf geselecteerde reeks bekende genetische markers — meestal tussen de 600.000 en 700.000 posities in uw genoom. Dit klinkt als veel, maar uw genoom bevat ongeveer 6,4 miljard basenparen. Een genotyperingschip leest minder dan 0,01% van uw totale DNA.

Deze aanpak werkt goed voor het beoogde doel: het identificeren van veelvoorkomende varianten die verband houden met afkomst, bepaalde eigenschappen en een klein aantal goed onderzochte aandoeningen. De methode is snel, goedkoop en voldoende voor het vergelijken van patronen op populatieniveau.

Wat genotypering niet kan, is varianten opsporen die niet vooraf waren geselecteerd voor opname op de chip. Hieronder vallen:

• Zeldzame varianten die bij minder dan 1% van de bevolking voorkomen
• Nieuwe varianten die nog niet in genetische databases zijn opgenomen
• Structurele varianten — grote inserties, deleties of herschikkingen van DNA
• Varianten in niet-coderende regio’s tussen genen, die toch invloed kunnen hebben op de genregulatie
• Variaties in het aantal kopieën die bepalen hoeveel kopieën van een gen je bij je draagt

Voor klinische besluitvorming — met name bij het beoordelen van het risico op erfelijke kanker, de farmacogenomische reactie op geneesmiddelen of zeldzame ziekten — zijn deze blinde vlekken van groot belang.

Wat zijn reads bij volledige genoomsequencing?

Bij volledige genoomsequencing (WGS) wordt een fundamenteel andere aanpak gehanteerd. In plaats van een vooraf geselecteerde lijst met posities te controleren, leest WGS je volledige genoom – alle 6,4 miljard basenparen, elk gen, elk intron, elk regulerend gebied, elke positie tussen genen.

Bij een dekking van 30X – de standaard die in de klinische diagnostiek wordt gehanteerd – wordt elke positie in uw genoom gemiddeld 30 keer gelezen. Deze redundantie garandeert een nauwkeurigheid van 99,98% en maakt het mogelijk om varianten op te sporen die voor geen enkele gerichte test zijn ontworpen.

Een typische 30X-sequentiebepaling van het volledige genoom identificeert tussen de 4,6 en 5 miljoen varianten per persoon. Dit omvat enkelvoudige nucleotidevarianten (SNV’s), inserties en deleties (indels), variaties in het aantal kopieën (CNV’s) en structurele varianten. Het ruwe gegevensbestand – uw volledige genetische dossier – is ongeveer 100 GB groot.

Het klinische verschil

Het verschil tussen genotypering en volledige genoomsequencing is niet louter technisch. Het heeft directe klinische gevolgen:

• Diagnostisch rendement: Bij patiënten met zeldzame ziekten bedraagt het diagnostisch rendement van WGS 25–50%, terwijl dat bij gerichte panelonderzoeken ongeveer 10–15% bedraagt en bij genotypering voor consumenten vrijwel nul is.
• BRCA-dekking: Consumententests screenen op een aantal BRCA1/BRCA2-stamvarianten. Bij WGS worden de volledige genen gesequenced, waardoor duizenden mogelijke pathogene varianten worden opgespoord.
• Farmacogenomica: met WGS kunnen varianten in alle farmacogenen tegelijk worden geïdentificeerd, en niet alleen die welke op een genotyperingschip zijn opgenomen.
• Toekomstbestendig: omdat bij WGS uw volledige genoom in kaart wordt gebracht, kunnen uw gegevens opnieuw worden geanalyseerd zodra er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten worden ontdekt — zonder dat daarvoor een nieuwe test nodig is.

Hoe zit het met klinische panelonderzoeken?

Tussen genotypering bij consumenten en volledige genoomsequencing bevinden zich klinische panelonderzoeken (ook wel gerichte genpanels of klinische exoomsequencing genoemd). Deze worden door artsen aangevraagd en richten zich op een afgebakende reeks genen die relevant zijn voor een specifieke aandoening of categorie — zo kan een panel voor erfelijke kanker bijvoorbeeld 50 tot 100 genen sequencen die verband houden met een verhoogde kans op kanker.

Paneltests zijn klinisch gevalideerd en worden op grote schaal toegepast. Hun beperking ligt in de reikwijdte: ze onderzoeken alleen de genen die in het panel zijn opgenomen. Als uw variant zich in een gen bevindt dat niet in het panel is opgenomen, wordt deze niet gedetecteerd. Patiënten die een negatief resultaat krijgen bij een paneltest, kunnen toch drager zijn van klinisch relevante varianten die bij een volledige genoomsequencing aan het licht zouden komen.

Bovendien zijn panelonderzoeken afgestemd op een specifieke klinische vraag. Als uw gezondheidssituatie verandert — of als u inzicht wilt krijgen in uw genoom op verschillende gebieden (hart- en vaatziekten, neurologie, farmacogenomica, kanker) — dan heeft u meerdere afzonderlijke panelonderzoeken nodig. Met een volledige genoomsequencing worden al deze vragen met één enkele test beantwoord.

Het voordeel van duurzaamheid

Het meest ondergewaardeerde verschil is misschien wel wat er na de test gebeurt. De uitslag van een genotyperingstest voor consumenten is statisch: deze geeft informatie over de markers die werden gecontroleerd op de dag dat de chip werd ontworpen. Naarmate de wetenschap vordert, worden uw resultaten niet bijgewerkt.

De gegevens van de volledige genoomsequencing zijn nu compleet. Omdat uw volledige genoom is gesequenced, kan het opnieuw worden geanalyseerd aan de hand van bijgewerkte databases zodra er nieuwe verbanden tussen varianten en ziekten worden gepubliceerd. Dante Labs biedt automatische rapportupdates via het Genome Manager-portaal — wat betekent dat uw meer dan 200 klinische rapporten in de loop van de tijd steeds waardevoller worden, in plaats van minder.

Dit is het belangrijkste argument voor een eenmalige, uitgebreide genoomsequencing: je genoom verandert niet. De wetenschap die het interpreteert, verandert wel. Een volledige dataset zorgt ervoor dat je profiteert van elke toekomstige ontdekking zonder dat je daarvoor een nieuwe test nodig hebt.

Welke test past bij jou?

Het antwoord hangt af van wat je wilt leren:

• Afkomst en eigenschappen: genotypering bij consumenten volstaat.
• Specifieke klinische vraag onder toezicht van een arts: Een gerichte panel-test is geschikt als deze door uw arts wordt aangevraagd voor een specifieke aandoening.
• Een uitgebreid genetisch overzicht voor huidige en toekomstige beslissingen over de gezondheid: volledige genoomsequencing levert de volledige dataset op — één test die elk gen, elke variant en elke aandoening omvat, met de mogelijkheid tot heranalyse gedurende het hele leven.

Meer informatie over de volledige genoomsequencing van Dante Labs →