Farmacogenomica: hoe je DNA bepaalt welke medicijnen werken

Jaarlijks leiden bijwerkingen van geneesmiddelen naar schatting tot 2 miljoen ziekenhuisopnames en 100.000 sterfgevallen, alleen al in de Verenigde Staten. Veel van deze bijwerkingen zijn niet onvoorspelbaar — ze zijn het gevolg van het voorschrijven van standaarddoseringen aan patiënten wier genetische samenstelling ervoor zorgt dat hun lichaam die geneesmiddelen anders verwerkt.

Farmacogenomica – de studie naar de invloed van genetische variatie op de reactie op geneesmiddelen – is de wetenschap die zich bezighoudt met het toewijzen van het juiste medicijn, in de juiste dosering, aan de juiste patiënt. Het is een van de meest direct toepasbare toepassingen van genomische gegevens.

Waarom hetzelfde medicijn bij verschillende mensen een ander effect heeft

De meeste medicijnen worden afgebroken door een groep leverenzymen die cytochroom P450 (CYP450) wordt genoemd. Uw DNA bepaalt hoe actief deze enzymen zijn. Afhankelijk van uw genetische varianten kunt u een bepaald medicijn op verschillende manieren afbreken:

Normaal (snelle metaboliseerder) — het geneesmiddel werkt bij standaarddoseringen zoals verwacht
Te langzaam (slechte metaboliseerder) — het geneesmiddel hoopt zich op tot gevaarlijke concentraties, wat leidt tot toxiciteit of ernstige bijwerkingen
Te snel (ultrasnelle metaboliseerder) — het geneesmiddel wordt uit het lichaam geklaard voordat het zijn werking kan doen, wat leidt tot het mislukken van de behandeling
Licht verlaagd (gemiddelde metaboliseerder) — aanpassing van de dosering kan nodig zijn

Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische marge — waarbij het verschil tussen een effectieve dosis en een toxische dosis klein is — kunnen deze genetische verschillen het verschil betekenen tussen genezing en schade.

Geneesmiddelen waarop farmacogenomica de grootste invloed heeft

De FDA heeft farmacogenomische informatie toegevoegd aan de bijsluiters van meer dan 300 geneesmiddelen. Tot de meest klinisch relevante behoren:

Clopidogrel (Plavix): Wordt gebruikt om bloedstolsels te voorkomen na een hartaanval of het plaatsen van een stent. Ongeveer 30% van de patiënten heeft CYP2C19-varianten die de werking van het geneesmiddel verminderen, waardoor het risico op cardiovasculaire voorvallen toeneemt.
Warfarine: een bloedverdunner waarbij de dosering sterk wordt beïnvloed door varianten van CYP2C9 en VKORC1. Een op genetische gegevens gebaseerde dosering vermindert het risico op zowel onvoldoende als overmatige antistolling aanzienlijk.
Codeïne: Wordt door CYP2D6 omgezet in morfine. Bij mensen met een ultrasnelle stofwisseling kan codeïne worden omgezet in gevaarlijk hoge morfineconcentraties — wat vooral voor kinderen een risico vormt. De FDA heeft een black-box-waarschuwing afgegeven voor deze interactie.
Statines (simvastatine): varianten in het SLCO1B1-gen verhogen het risico op door statines veroorzaakte myopathie. Patiënten met deze variant hebben mogelijk een andere statine of een lagere dosering nodig.
Antidepressiva (SSRI’s): Varianten van CYP2D6 en CYP2C19 beïnvloeden het metabolisme van veel voorgeschreven antidepressiva, waaronder sertraline, fluoxetine en escitalopram. Door de dosering aan te passen op basis van de metaboliseerstatus kan de werkzaamheid worden verbeterd en kunnen bijwerkingen worden verminderd.
Tamoxifen: wordt gebruikt bij de behandeling van borstkanker. Mensen met een trage CYP2D6-metabolisme kunnen tamoxifen mogelijk niet omzetten in de werkzame vorm, waardoor de werkzaamheid ervan mogelijk afneemt.

Wat een farmacogenomisch rapport bevat

Een farmacogenomisch rapport van Dante Labs brengt uw metabolisme-status in kaart voor belangrijke cytochroom P450- genen en andere farmacogenen. Voor elk gen bevat het rapport:

Uw diplotype — de combinatie van varianten die u op beide kopieën van het gen draagt
Uw voorspelde metabolismefenotype (traag, gemiddeld, normaal, snel, ultrasnel)
Een lijst van betrokken geneesmiddelen met aanwijzingen over de klinische gevolgen
Verwijzingen naar de richtlijnen van het Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) — de gouden standaard voor farmacogenomische doseringsaanbevelingen

Het rapport is bedoeld voor artsen. Het is niet bedoeld om u aan te zetten tot het wijzigen van uw medicatie, maar om uw arts de genetische informatie te verstrekken die nodig is om beter onderbouwde beslissingen te nemen over het voorschrijven van medicijnen.

Waarom WGS beter is dan afzonderlijke PGx-panels

Zelfstandige farmacogenomische panels testen doorgaans 10 tot 20 genen. Dit is nuttig, maar biedt beperkte mogelijkheden. Bij volledige genoomsequencing worden alle farmacogenen tegelijkertijd in kaart gebracht — inclusief zeldzame varianten die mogelijk niet zijn opgenomen in een standaardpanel.

Wat nog belangrijker is: WGS levert een volledige genetische dataset op. Als er na uw test een nieuwe interactie tussen een geneesmiddel en een gen wordt ontdekt, kunnen uw Dante-genoomgegevens opnieuw worden geanalyseerd om te controleren op de betreffende variant — zonder dat daarvoor een nieuwe test nodig is. Afzonderlijke panels kunnen alleen uitsluitsel geven over de genen waarvoor ze zijn ontworpen.

Een praktisch voorbeeld

Een 45-jarige patiënt krijgt een coronaire stent en krijgt clopidogrel voorgeschreven — de standaardbehandeling met bloedplaatjesremmers. Zes maanden later krijgt hij opnieuw een hartincident. Uit analyse na het incident blijkt dat hij een CYP2C19-slechte metaboliseerder is — wat betekent dat clopidogrel nooit effectief in zijn lichaam is geactiveerd. Hij wordt overgezet op prasugrel, een alternatief antiplateletmiddel dat geen CYP2C19-activering vereist.

Als het farmacogenomische profiel van de patiënt vóór het eerste recept bekend was geweest, had het alternatieve geneesmiddel meteen kunnen worden voorgeschreven — waardoor het tweede hartincident mogelijk volledig had kunnen worden voorkomen.

Dit is geen hypothetisch scenario. Het gebeurt dagelijks op cardiologische afdelingen over de hele wereld.

Waar het op neerkomt

Farmacogenomica is geen futuristische geneeskunde. Het is een actueel, op wetenschappelijk bewijs gebaseerd vakgebied dat wordt onderschreven door toonaangevende medische organisaties. De gegevens zitten al in je genoom – de enige vraag is of ze al zijn ontcijferd.

Bekijk aandoeningen op het gebied van farmacogenomica →