BRCA, Lynch en meer: wat screening op erfelijke kanker werkelijk aan het licht brengt

Ongeveer 5 tot 10% van alle vormen van kanker is erfelijk — veroorzaakt door overgeërfde genetische mutaties die het levenslange risico op het ontwikkelen van bepaalde soorten kanker aanzienlijk verhogen. Voor mensen die drager zijn van deze mutaties kan het verschil tussen weten en niet weten het verschil betekenen tussen vroege opsporing en een diagnose in een vergevorderd stadium.

Wat wordt bedoeld met "erfelijke kanker"

De meeste vormen van kanker zijn sporadisch: ze ontstaan door verworven mutaties die zich gedurende het leven opstapelen als gevolg van omgevingsfactoren, veroudering en willekeurige replicatiefouten. Erfelijke vormen van kanker zijn anders. Ze worden veroorzaakt door kiembaanmutaties: varianten die vanaf de geboorte in elke cel van het lichaam aanwezig zijn en die zijn geërfd van één of beide ouders.

Het feit dat u drager bent van een erfelijke kankermutatie betekent niet dat u kanker zult krijgen. Het betekent wel dat uw basisrisico aanzienlijk hoger is dan dat van de algemene bevolking. Met die kennis kunt u actie ondernemen: intensievere controle, vroegere screening, risicobeperkende maatregelen en weloverwogen gezinsplanning.

De belangrijkste erfelijke kankersyndromen

Hoewel er tientallen erfelijke kankersyndromen zijn geïdentificeerd, zijn er slechts enkele die verantwoordelijk zijn voor het overgrote deel van de gevallen van erfelijke kanker:

• BRCA1 / BRCA2 (erfelijk borst- en eierstokkankersyndroom): Vrouwen met pathogene BRCA1-varianten hebben een levenslang risico van 55–72% op borstkanker en een risico van 39–44% op eierstokkanker. BRCA2-varianten gaan gepaard met een risico van 45–69% op borstkanker en een risico van 11–17% op eierstokkanker. Mannen met BRCA2-mutaties hebben ook een verhoogd risico op prostaat- en borstkanker.
• Het Lynch-syndroom (erfelijke colorectale kanker zonder poliepen): wordt veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn bij mismatch-reparatie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Dragers van het Lynch-syndroom hebben een levenslang risico van maximaal 80% op colorectale kanker en een aanzienlijk verhoogd risico op baarmoeder-, eierstok-, maag- en urinewegkanker.
• Het Li-Fraumeni-syndroom (TP53): een van de kankeraanlegsyndromen met de hoogste penetrantie. Dragers van een TP53-mutatie hebben een levenslang risico van bijna 100% om kanker te krijgen, waarbij een vroege uitbraak en meerdere primaire tumoren veel voorkomen.
• CHEK2: Varianten met matige penetrantie die gepaard gaan met een 2 tot 3 keer hoger risico op borstkanker, evenals een verhoogd risico op darm- en prostaatkanker.
• Het Cowden-syndroom (PTEN): gaat gepaard met een verhoogd risico op borst-, schildklier-, baarmoeder- en darmkanker, naast kenmerkende goedaardige afwijkingen.

Wat consumententests over het hoofd zien

DNA-tests voor consumenten van bedrijven als 23andMe screenen op een klein aantal specifieke BRCA1/BRCA2- mutaties — doorgaans de drie stammutaties bij Asjkenazische joden. Dit omvat ongeveer 2% van alle bekende pathogene BRCA-varianten. Een negatief resultaat van een consumententest betekent niet dat u geen BRCA-mutatie draagt — het betekent dat u geen van de drie geteste mutaties draagt.

Dit onderscheid is van cruciaal belang. Uit onderzoek is gebleken dat BRCA-tests voor consumenten het overgrote deel van de dragers over het hoofd zien, met name bij niet-Asjkenazische bevolkingsgroepen. Patiënten die een „negatief“ consumentenresultaat krijgen, kunnen ten onrechte aannemen dat ze geen verhoogd risico lopen, waardoor de juiste klinische screening mogelijk wordt uitgesteld.

Wat een volledige genoomsequencing omvat

Bij volledige genoomsequencing wordt de volledige sequentie van elk gen dat vatbaarheid voor kanker veroorzaakt in kaart gebracht — niet slechts een handvol bekende mutaties. Alleen al voor BRCA1 en BRCA2 kan WGS duizenden mogelijke varianten opsporen, waaronder:

• Puntmutaties (veranderingen in één enkel nucleotide)
• Kleine inserties en deleties (frameshifts)
• Grote structurele herschikkingen
• Diepe intronvarianten die het gensplicing beïnvloeden

Naast BRCA worden bij de volledige genoomsequencing van Dante Labs varianten in alle klinisch relevante erfelbare kankergenen — waaronder genen voor het Lynch-syndroom, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN en nog tientallen andere — in één enkele test onderzocht.

De gezinsdimensie

Erfelijke kankermutaties zijn per definitie familiair. Als bij één familielid een pathogene variant wordt vastgesteld, heeft elke eerstegraads verwant een kans van 50% om dezelfde mutatie te dragen.

Dit biedt mogelijkheden voor cascade-screening. Met één enkele volledige genoomsequentie kan een variant worden geïdentificeerd die gerichte tests bij ouders, broers en zussen en kinderen mogelijk maakt — waardoor dragers mogelijk kunnen worden opgespoord voordat zij symptomen ontwikkelen en vroegtijdige interventie mogelijk wordt.

Voor gezinnen met een sterke kankergeschiedenis — meerdere getroffen familieleden, kanker op jonge leeftijd, zeldzame kankersoorten — is genetisch onderzoek geen keuze. Het is een klinische zorgstandaard die wordt aanbevolen in de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Wat te doen bij een positieve uitslag

Een positieve uitslag bij erfelijke kanker is geen diagnose. Het is bruikbare risico-informatie die de basis vormt voor een persoonlijk behandelplan:

• Versterkt toezicht: vroegere en frequentere screening (bijvoorbeeld een jaarlijkse borst-MRI voor BRCA-dragers vanaf 25 jaar)
• Risicobeperkende chirurgie: preventieve borstamputatie of ovariëctomie verlaagt het risico op borst- en eierstokkanker met 90–95% bij dragers met een hoog risico
• Chemopreventie: Geneesmiddelen zoals tamoxifen kunnen het risico op borstkanker verlagen bij bepaalde personen met een verhoogd risico
• Weloverwogen gezinsplanning: pre-implantatie genetische diagnostiek (PGT) kan de overdracht van varianten met een hoge penetrantie op de volgende generatie voorkomen
• Toegang tot klinische onderzoeken: Voor veel gerichte kankerbehandelingen (bijvoorbeeld PARP-remmers voor BRCA-positieve kankers) is een bevestigde genetische status vereist

Waar het op neerkomt

Bij screening op erfelijke kanker gaat het niet om het voorspellen van de toekomst. Het gaat erom dat je over de informatie beschikt die nodig is om die toekomst te veranderen. De mutaties zitten al in je genoom — de enige vraag is of je ervan op de hoogte bent.

Lees meer over de beoordeling van erfelijke risico’s bij Dante Labs →