L’espressione «test genetici» comprende una gamma vastissima di tecnologie: dai kit genealogici per uso domestico, che analizzano una frazione percentuale del DNA, al sequenziamento dell’intero genoma di grado clinico, che lo analizza nella sua totalità. Non si tratta di versioni diverse della stessa cosa, ma di test profondamente diversi che rispondono a domande altrettanto diverse.
Capire che cosa misura realmente ogni test — e che cosa non rileva — è essenziale per chiunque prenda decisioni sulla propria salute basandosi su informazioni genetiche.
Che cosa analizzano realmente i test genetici per i consumatori
I test del DNA per i consumatori offerti da aziende come 23andMe, AncestryDNA e MyHeritage utilizzano una tecnologia chiamata genotipizzazione. Un chip di genotipizzazione analizza una serie preselezionata di marcatori genetici noti, in genere tra 600.000 e 700.000 posizioni nel Suo genoma. Può sembrare molto, ma il Suo genoma contiene circa 6,4 miliardi di coppie di basi. Un chip di genotipizzazione analizza meno dello 0,01% del Suo DNA totale.
Questo approccio è efficace per lo scopo per cui è stato concepito: identificare varianti comuni associate all'ascendenza genetica, a determinati tratti e a un numero limitato di condizioni di salute ben studiate. È rapido, economico e sufficiente per individuare corrispondenze a livello di popolazione.
Ciò che la genotipizzazione non può fare è rilevare varianti che non sono state preselezionate per essere incluse sul chip. Tra queste rientrano:
- Varianti rare che interessano meno dell'1% della popolazione
- Nuove varianti non precedentemente catalogate nelle banche dati genetiche
- Varianti strutturali — grandi inserzioni, delezioni o riarrangiamenti del DNA
- Varianti nelle regioni non codificanti tra i geni, che possono comunque influire sulla regolazione genica
- Variazioni del numero di copie che modificano il numero di copie di un gene presenti nel suo DNA
Ai fini delle decisioni cliniche, soprattutto nella valutazione del rischio di tumori ereditari, della risposta farmacogenomica ai farmaci o delle malattie rare, queste lacune sono significative.
Cosa legge il sequenziamento dell’intero genoma
Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) adotta un approccio radicalmente diverso. Anziché analizzare un elenco prestabilito di posizioni, il WGS legge l’intero genoma: tutte le 6,4 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni introne, ogni regione regolatrice e ogni posizione tra i geni.
Con una copertura 30X — lo standard utilizzato nella diagnostica clinica — ogni posizione del Suo genoma viene letta in media 30 volte. Questa ridondanza garantisce un'accuratezza del 99,98% e consente di rilevare varianti che nessun test mirato è stato progettato per individuare.
Una tipica sequenza dell’intero genoma a 30X identifica tra 4,6 e 5 milioni di varianti per individuo. Queste includono varianti a singolo nucleotide (SNV), inserzioni e delezioni (indel), variazioni del numero di copie (CNV) e varianti strutturali. Il file di dati grezzi, ovvero il Suo profilo genetico completo, occupa circa 100 GB.
La differenza clinica
La distinzione tra genotipizzazione e sequenziamento dell’intero genoma non è meramente tecnica. Ha conseguenze cliniche dirette:
- Rendimento diagnostico: Nei pazienti affetti da malattie rare, il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) ha un rendimento diagnostico del 25–50%, rispetto a circa il 10–15% dei test con pannelli mirati e a un rendimento prossimo allo zero della genotipizzazione per i consumatori.
- Copertura BRCA: I test per i consumatori analizzano solo alcune mutazioni fondatrici di BRCA1/BRCA2. Il WGS sequenzia i geni nella loro interezza, rilevando migliaia di possibili varianti patogene.
- Farmacogenomica: Il WGS può identificare simultaneamente le varianti in tutti i geni farmacogenomici, non solo nel sottoinsieme incluso in un chip di genotipizzazione.
- Protezione per il futuro: Poiché il WGS acquisisce il Suo intero genoma, i Suoi dati possono essere rianalizzati man mano che vengono scoperte nuove associazioni tra varianti e malattie, senza dover effettuare un nuovo test.
E i test con pannelli clinici?
Tra la genotipizzazione per i consumatori e il sequenziamento dell'intero genoma si collocano i test con pannelli clinici (noti anche come pannelli genetici mirati o sequenziamento clinico dell'esoma). Questi test vengono prescritti dai medici e si concentrano su un insieme definito di geni rilevanti per una specifica patologia o categoria. Ad esempio, un pannello per i tumori ereditari potrebbe sequenziare 50–100 geni associati alla predisposizione al cancro.
I test su pannello sono clinicamente validati e ampiamente utilizzati. Il loro limite è l'ambito di analisi: esaminano solo i geni inclusi nel pannello. Se la Sua variante si trova in un gene non incluso nel pannello, non verrà rilevata. I pazienti che ottengono un risultato negativo da un test su pannello potrebbero comunque essere portatori di varianti clinicamente significative che il sequenziamento dell'intero genoma potrebbe rilevare.
Inoltre, i test su pannello sono concepiti per rispondere a uno specifico quesito clinico. Se le Sue condizioni di salute cambiano, o se desidera comprendere il Suo genoma in più ambiti (cardiaco, neurologico, farmacogenomico, oncologico), avrebbe bisogno di diversi test su pannello separati. Il sequenziamento dell’intero genoma consente di rispondere a tutte queste domande con un unico test.
Il vantaggio della validità permanente
Forse la differenza più sottovalutata riguarda ciò che accade dopo il test. Il risultato di un test di genotipizzazione per consumatori è statico: fornisce informazioni sui marcatori analizzati al momento della progettazione del chip. Con il progredire della scienza, i risultati non vengono aggiornati.
I dati del sequenziamento dell'intero genoma sono completi. Poiché è stato letto l'intero genoma, i dati possono essere rianalizzati con banche dati aggiornate man mano che vengono pubblicate nuove associazioni tra varianti e malattie. Dante Labs fornisce aggiornamenti automatici dei referti tramite il portale Genome Manager, il che significa che i suoi oltre 800 referti clinici acquistano valore nel tempo, anziché perderlo.
Questo è il motivo fondamentale per cui conviene eseguire una sola volta un sequenziamento completo: il Suo genoma non cambia. A cambiare è la scienza che lo interpreta. Un set di dati completo Le consente di beneficiare di ogni futura scoperta senza dover effettuare un nuovo test.
Qual è il test più adatto a Lei?
La risposta dipende da ciò che desidera scoprire:
- Origini e caratteristiche: La genotipizzazione per uso personale è sufficiente.
- Domanda clinica specifica con la supervisione di un medico: Un test con pannello mirato è appropriato se prescritto dal medico per una patologia specifica.
- Quadro genetico completo per le decisioni sulla salute presenti e future: Il sequenziamento dell’intero genoma fornisce un set di dati completo: un unico test che analizza ogni gene, ogni variante e ogni condizione, con rianalisi a vita.
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