Der Begriff „Gentest“ umfasst eine enorme Bandbreite an Technologien – von Abstammungstests für Verbraucher, die nur den Bruchteil eines Prozents Ihrer DNA auslesen, bis hin zur klinischen Ganzgenomsequenzierung, die Ihre gesamte DNA erfasst. Dabei handelt es sich nicht um verschiedene Varianten ein und desselben Tests. Es sind grundlegend unterschiedliche Tests, die grundlegend unterschiedliche Fragen beantworten.
Für alle, die auf Grundlage genetischer Informationen Entscheidungen über ihre Gesundheit treffen, ist es unerlässlich zu verstehen, was die einzelnen Tests tatsächlich messen – und was sie nicht erfassen.
Was Gentests für Verbraucher tatsächlich auslesen
DNA-Tests für Verbraucher von Unternehmen wie 23andMe, AncestryDNA und MyHeritage nutzen eine Technologie namens Genotypisierung. Ein Genotypisierungs-Chip liest eine vorab ausgewählte Gruppe bekannter genetischer Marker aus – in der Regel zwischen 600.000 und 700.000 Positionen in Ihrem Genom. Das klingt nach viel, doch Ihr Genom umfasst etwa 6,4 Milliarden Basenpaare. Ein Genotypisierungs-Chip liest weniger als 0,01 % Ihrer gesamten DNA aus.
Dieser Ansatz eignet sich gut für seinen vorgesehenen Zweck: die Identifizierung häufiger Varianten, die mit der Abstammung, bestimmten Merkmalen und einer kleinen Anzahl gut erforschter Erkrankungen in Verbindung stehen. Er ist schnell, kostengünstig und für den Musterabgleich auf Bevölkerungsebene ausreichend.
Genotypisierung kann jedoch keine Varianten erkennen, die nicht vorab für die Aufnahme auf den Chip ausgewählt wurden. Dazu gehören:
- Seltene Varianten, die bei weniger als 1 % der Bevölkerung vorkommen
- Neu entdeckte Varianten, die bisher nicht in genetischen Datenbanken erfasst wurden
- Strukturvarianten – große Insertionen, Deletionen oder Umlagerungen der DNA
- Varianten in nicht codierenden Regionen zwischen Genen, die dennoch die Genregulation beeinflussen können
- Kopienzahlvariationen, die verändern, wie viele Kopien eines Gens Sie in sich tragen
Für klinische Entscheidungen – insbesondere bei der Beurteilung des erblichen Krebsrisikos, der pharmakogenomischen Reaktion auf Medikamente oder seltener Erkrankungen – sind diese blinden Flecken von großer Bedeutung.
Was die Ganzgenomsequenzierung erfasst
Die Ganzgenomsequenzierung (WGS) verfolgt einen grundlegend anderen Ansatz. Statt eine vorab ausgewählte Liste von Positionen zu überprüfen, liest WGS Ihr gesamtes Genom aus – alle 6,4 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jedes Intron, jede regulatorische Region und jede Position zwischen den Genen.
Bei einer 30X-Abdeckung – dem in der klinischen Diagnostik verwendeten Standard – wird jede Position in Ihrem Genom durchschnittlich 30-mal gelesen. Diese Redundanz gewährleistet eine Genauigkeit von 99,98 % und ermöglicht den Nachweis von Varianten, für deren Erkennung kein gezielter Test entwickelt wurde.
Eine typische 30X-Gesamtgenomsequenzierung identifiziert pro Person zwischen 4,6 und 5 Millionen Varianten. Dazu gehören Einzelnukleotidvarianten (SNVs), Insertionen und Deletionen (Indels), Kopienzahlvarianten (CNVs) sowie strukturelle Varianten. Die Rohdatendatei – Ihr vollständiger genetischer Datensatz – ist etwa 100 GB groß.
Der klinische Unterschied
Der Unterschied zwischen Genotypisierung und Ganzgenomsequenzierung ist nicht nur technischer Natur. Er hat direkte klinische Auswirkungen:
- Diagnostische Ausbeute: Bei Patienten mit seltenen Erkrankungen liegt die diagnostische Ausbeute der WGS bei 25–50 %, verglichen mit etwa 10–15 % bei gezielten Paneltests und nahezu null bei Genotypisierungstests für Verbraucher.
- BRCA-Abdeckung: Verbrauchertests untersuchen nur eine Handvoll Gründermutationen in BRCA1/BRCA2. Die WGS sequenziert die Gene vollständig und erkennt Tausende möglicher pathogener Varianten.
- Pharmakogenomik: WGS kann gleichzeitig Varianten in allen Pharmakogenen identifizieren, nicht nur in der Teilmenge, die auf einem Genotypisierungs-Chip enthalten ist.
- Zukunftssicherheit: Da die WGS Ihr vollständiges Genom erfasst, können Ihre Daten erneut analysiert werden, wenn neue Zusammenhänge zwischen Varianten und Krankheiten entdeckt werden – ohne dass dafür ein neuer Test erforderlich ist.
Wie sieht es mit klinischen Paneltests aus?
Zwischen der Genotypisierung für Verbraucher und der Ganzgenomsequenzierung gibt es klinische Paneltests (auch als gezielte Genpanels oder klinische Exomsequenzierung bezeichnet). Sie werden von Ärzten angeordnet und konzentrieren sich auf eine festgelegte Gruppe von Genen, die für eine bestimmte Erkrankung oder Krankheitskategorie relevant sind. So könnte beispielsweise ein Panel für erblich bedingte Krebserkrankungen 50–100 Gene sequenzieren, die mit einer Veranlagung für Krebs in Verbindung stehen.
Paneltests sind klinisch validiert und weit verbreitet. Ihre Einschränkung liegt im Umfang: Sie untersuchen nur die Gene, die im Panel enthalten sind. Befindet sich Ihre Variante in einem Gen, das nicht Teil des Panels ist, wird sie nicht erkannt. Patienten mit einem negativen Ergebnis bei einem Paneltest können dennoch klinisch bedeutsame Varianten aufweisen, die durch eine Ganzgenomsequenzierung aufgedeckt würden.
Darüber hinaus sind Paneltests auf eine bestimmte klinische Fragestellung zugeschnitten. Wenn sich Ihre gesundheitliche Situation ändert – oder wenn Sie Ihr Genom in mehreren Bereichen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurologische Erkrankungen, Pharmakogenomik, Krebs) verstehen möchten –, wären mehrere separate Paneltests erforderlich. Die Ganzgenomsequenzierung beantwortet all diese Fragen mit einem einzigen Test.
Der Vorteil dauerhafter Ergebnisse
Der vielleicht am meisten unterschätzte Unterschied zeigt sich nach dem Test. Das Ergebnis einer Genotypisierung für Verbraucher ist statisch – es gibt Auskunft über die Marker, die bei der Entwicklung des Chips berücksichtigt wurden. Auch wenn die Wissenschaft Fortschritte macht, werden Ihre Ergebnisse nicht aktualisiert.
Die Daten aus der Ganzgenomsequenzierung sind vollständig. Da Ihr gesamtes Genom ausgelesen wurde, kann es anhand aktualisierter Datenbanken erneut analysiert werden, sobald neue Zusammenhänge zwischen Varianten und Krankheiten veröffentlicht werden. Dante Labs aktualisiert Ihre Berichte automatisch über das Genome Manager Portal – dadurch werden Ihre mehr als 200 klinischen Berichte mit der Zeit wertvoller, nicht weniger wertvoll.
Das ist das entscheidende Argument dafür, Ihr Genom einmal vollständig zu sequenzieren: Ihr Genom verändert sich nicht. Die Wissenschaft, die es interpretiert, hingegen schon. Ein vollständiger Datensatz stellt sicher, dass Sie von jeder künftigen Entdeckung profitieren, ohne einen neuen Test durchführen zu müssen.
Welcher Test ist der richtige für Sie?
Die Antwort hängt davon ab, was Sie herausfinden möchten:
- Abstammung und Merkmale: Eine Genotypisierung für Verbraucher ist ausreichend.
- Spezifische klinische Fragestellung unter ärztlicher Aufsicht: Ein gezielter Panel-Test ist geeignet, wenn er von Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt für eine bestimmte Erkrankung angeordnet wird.
- Umfassendes genetisches Gesamtbild für aktuelle und zukünftige Gesundheitsentscheidungen: Die Ganzgenomsequenzierung liefert den vollständigen Datensatz – ein Test, der jedes Gen, jede Variante und jede Erkrankung abdeckt und lebenslang neu ausgewertet werden kann.
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