Tio-purin-toxikózis — olyan TPMT- és NUDT15-variánsok, amelyek az azatioprin, a merkaptopurin és a tioguanin alkalmazása esetén életveszélyes csontvelő-elégtelenséget okoznak olyan adagokban, amelyeket a legtöbb beteg jól tolerál.
A teljes genom szekvenálás egyszerre biztosítja a TPMT és a NUDT15 gének teljes genotipizálását – ez a két gén együttesen magyarázza a súlyos tiopurin-toxikusság túlnyomó többségét, beleértve azokat a NUDT15-variánsokat is, amelyek a TPMT-normálisnak bizonyult kelet-ázsiai betegeknél jelentkező toxikusságot magyarázzák.
Tio-purin-toxikózis – TPMT és NUDT15
A tiopurinok – az azatioprin (Imuran), a 6-merkaptopurin (6-MP) és a 6-tioguanin (6-TG) – immunszuppresszív és citotoxikus szerek, amelyeket széles körben alkalmaznak hematológiai malignitások (akut limfoblasztos leukémia), gyulladásos bélbetegségek, autoimmun betegségek, szervátültetések esetén, valamint a rheumatoid arthritis fenntartó kezelésében. Az elsődleges toxicitási kockázat a súlyos, potenciálisan halálos myeloszuppresszió — csontvelő-elégtelenség, amely életveszélyes neutropéniához, thrombocytopéniához és anaemiához vezet. A klinikailag jelentős tiopurin-toxicitás nagy részéért két farmakogén felelős: a TPMT (tiopurin-S-metiltranszferáz) és a NUDT15 (nudix-hidroláz 15).
A TPMT enzim inaktiválja a tiopurinokat; a TPMT-aktivitás hiányában a citotoxikus tioguanin-nukleotidok olyan mértékben halmozódnak fel, amely súlyos mieloszuppressziót okoz. A lakosság körülbelül 10%-a közepes metabolizáló (funkcióvesztéses variánsra heterozigóta), míg körülbelül 0,3%-a gyenge metabolizáló (homozigóta). Az azatioprin és a 6-MP FDA-címkéjén szerepelnek a TPMT-vizsgálatra vonatkozó útmutatások. A NUDT15 lebontja a tioguanin-trifoszfátot; a funkcióvesztéses NUDT15-variánsok hasonlóan toxikus metabolitok felhalmozódásához vezetnek. Fontos megjegyezni, hogy a NUDT15 variánsok gyakoriak a kelet-ázsiai, dél-ázsiai és spanyolajkú populációkban, de ritkák az európai származásúak körében — ez magyarázza azt a megfigyelést, hogy sok kelet-ázsiai betegnél súlyos tiopurin-toxikusság alakul ki a normális TPMT genotípus ellenére. A NUDT15*2 (p.Arg139Cys) a leggyakoribb patogén variáns.
A CPIC mind a TPMT, mind a NUDT15 gén esetében A-szintű (legmagasabb bizonyítékszintű) irányelveket ad a tio-purinok alkalmazására vonatkozóan, javasolva az adag csökkentését a két gén esetében egyaránt a közepes metabolizálók számára, valamint alternatív terápiát vagy jelentősen csökkentett adagolást a gyenge metabolizálók számára. A TPMT*3A összetett heterozigóta, a NUDT15 homozigóta funkcióvesztés, vagy a TPMT gyenge metabolizáló és a NUDT15 gyenge metabolizáló genotípusok bármely kombinációja együttesen a legmagasabb toxicitási kockázatot jelenti, amely akár a nagyon alacsony tiopurin-adagok teljes elviselhetetlenségéhez is vezethet. Mindkét gén egyidejű vizsgálata – amit a teljes genomszekvenálás biztosít – elengedhetetlen, mivel a TPMT-normális betegeknél is előfordulhatnak olyan NUDT15-variánsok, amelyek magyarázatot adnak a toxicitásukra.
A NUDT15-variánsok felelősek a tiopurin-toxikusság nagy részéért azoknál a kelet-ázsiai, dél-ázsiai és spanyol származású betegeknél, akiknél a TPMT-vizsgálat normális eredményt mutat. Az egygénes TPMT-vizsgálat nem veszi figyelembe a toxikusság elsődleges kiváltó okát ezekben a populációkban.
A kizárólag TPMT-re irányuló vizsgálat nem észleli a NUDT15-öt – a kelet- és dél-ázsiai betegeknél a tiopurin-toxikusságért elsősorban felelős gént. A CPIC A. szintű irányelvei mindkét gén vizsgálatát előírják. A teljes genomszekvenálás egyetlen vizsgálattal mindkettőt lefed.
Ha csak a TPMT-t vizsgálják, akkor a kelet-ázsiai betegek esetében nem ismerik fel a toxicitás kiváltó okát
A TPMT*3A – a leggyakoribb TPMT funkcióvesztéses allél – hordozói gyakorisága az európaiak körében körülbelül 5%, míg a kelet-ázsiai populációkban kevesebb mint 1%. A NUDT15*2 – a leggyakoribb NUDT15 funkcióvesztéses allél – gyakorisága a kelet-ázsiai populációkban körülbelül 8–14%, az európaiak körében viszont nagyon ritka. Számos dokumentált eset ismert olyan kelet-ázsiai betegekről, akiknél a TPMT-teszt normális eredményt mutatott, majd később kiderült, hogy NUDT15-szegény metabolizátorok, és súlyos tiopurin-indukált mieloszuppressziót tapasztaltak. Amíg a NUDT15-tesztet fel nem vették a standard farmakogenomikai panelekbe, ezeknek a betegeknek nem volt mechanizmuson alapuló magyarázatuk a toxicitásra. A teljes genomszekvenálás rutinszerűen azonosítja a TPMT és a NUDT15 teljes csillag-allél diplotípusait.
A kombinált fenotípus – TPMT közepes és NUDT15 közepes – váratlanul súlyos toxikus hatást eredményez
A CPIC irányelvei rámutatnak, hogy azok a betegek, akik mind a TPMT, mind a NUDT15 gén tekintetében közepes metabolizálók – ez a kombináció bármely populációban előfordulhat –, olyan toxicitással szembesülnek, amely megegyezik azzal, mintha bármelyik gén esetében gyenge metabolizálónak minősülnének. Ez a szinergikus toxicitási kockázat csak akkor állapítható meg, ha mindkét gén genotípusát egyszerre határozzák meg. Az a beteg, akinek a vizsgálati eredménye „TPMT közepes – adagcsökkentés fontolóra veendő”, de nem vizsgálták meg a NUDT15-re is, túl magas tiopurin-adagot kaphat, ha NUDT15-re is közepes metabolizáló. A teljes genom szekvenálása mindkét diplotípust egyszerre biztosítja, lehetővé téve a CPIC által kifejezetten ajánlott kombinált fenotípus-értékelést.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a tiopurin-toxikusság (TPMT és NUDT15) és egyéb, ritka vagy gyakori betegségek területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
