Gerincvelői izomsorvadás – minden 50. ember hordozza az SMN1 gén egyik variánsát. A családtervezés előtti hordozószűrés és az újszülöttek korai diagnosztizálása lehetővé teszi olyan génterápiák igénybevételét, amelyek jelentősen javíthatják a betegek kilátásait.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

Az SMN1 és az SMN2 szinte azonos gének (99,9%-os szekvenciahasonlóság), amelyek egymás mellett helyezkednek el az 5q13 kromoszómán – egy olyan régióban, ahol magas a szekvenciahasonlóság és gyakoriak a kópiaszám-változások. Az SMN gén a motoros idegsejtek túléléséhez szükséges fehérjét kódolja, amely elengedhetetlen az snRNP-k biogeneziséhez és az mRNS-szpliceléshez az idegsejtekben; az SMN fehérje hiánya motoros idegsejt-degeneratív folyamatokat okoz. Az SMN2 a duplikáció miatt a legtöbb egyénben több példányban van jelen (1–4 példány, medián 2). Míg az SMN2 az exon 7 szplicing-hiány miatt nem képes teljes mértékben kompenzálni az SMN1 elvesztését, az SMN2 példányok száma döntően meghatározza a betegség súlyosságát: 1–2 példány általában I. típusú (súlyos) betegséget eredményez; 3 példány a II. típusú (közepes) formát eredményezi; 3–4 példány a III. típusú (enyhe) formával korrelál. Az újszülött szűrés során felfedezett, 2–3 SMN2-példánnyal rendelkező, tünetmentes SMA-betegeknél fennáll a I. vagy II. típusú betegség kockázata; a ≥4 példánnyal rendelkezőknél az azonnali kockázat alacsonyabb, bár a korai kezelés minden esetben megakadályozhatja a fenotípus megnyilvánulását.

Az SMN1/SMN2 gén tipizálása elengedhetetlen a SMA diagnózisához és a kezelés kiválasztásához. Három engedélyezett terápiás lehetőség áll rendelkezésre: a nusinersen (Spinraza), egy intratekálisan beadott antiszenz oligonukleotid, amely az SMN2 gén szplicingjét szabályozza az exon 7 beépülésének fokozása és a teljes hosszúságú SMN2 fehérje termelésének növelése érdekében; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), egy génterápia, amely AAV9-et használ a funkcionális SMN1 cDNA intravénás, egyszeri infúzióban történő bejuttatására – ez egy egyszeri gyógyító megközelítés, amelyet jelenleg a tünetmentes betegeknél részesítenek előnyben; és a risdiplam (Evrysdi), egy orális szplicing-módosító, amely lehetővé teszi az otthoni kezelést. A tünetmentes kezelés (újszülöttkor diagnosztizált csecsemők) drámai javulást eredményez – a kezelt tünetmentes csecsemők többsége soha nem mutat megfigyelhető SMA-tüneteket, és normális vagy közel normális motoros fejlődési mérföldköveket ér el. Az SMN2-kópiaszám segít előre jelezni a betegség természetes súlyosságát és iránymutatást ad a prognózishoz, bár a korai kezelés még az I. típusú betegeknél is megakadályozhatja a fenotípus kifejeződését.