Pompe-kór – egy progresszív izomglikogén-felhalmozódási rendellenesség, amelyre hatékony enzimhelyettesítő terápia létezik; felnőtteknél a diagnózis felállításának átlagosan 7 éves késedelme miatt a kezelés megkezdése előtt visszafordíthatatlan légző- és mozgatóizom-károsodás alakul ki.
A teljes genom szekvenálás során a GAA gén teljes szekvenciája leolvasásra kerül, így azonosíthatók az összes variánstípusok, beleértve azt a gyakori intronális pszeudodeficiencia-allél is, amely megnehezíti a Pompe-kór enzimvizsgálaton alapuló hordozó- és újszülött-szűrését.
Pompe-kór
A Pompe-kór (II. típusú glikogén-tárolási betegség, GSDII, savas maltáz-hiány) egy autoszomális recesszív lizoszomális tárolási rendellenesség, amelyet a 17q25.3 kromoszómán található GAA (savas alfa-glükozidáz) gén kórokozó variánsai okoznak. A GAA kódolja a lizoszomális glikogén lebontásáért felelős enzimet; hiányában fokozatos glikogén felhalmozódás következik be az izomsejtekben, ami vázizom-gyengeséget, légzési elégtelenséget és szívproblémákat okoz. A Pompe-betegség klinikai spektruma a klasszikus, csecsemőkorban kialakuló Pompe-betegségtől (IOPD) – amelyet gyorsan progrediáló hipertrófiás kardiomiopátia, súlyos hypotonia és légzési elégtelenség jellemez az élet első hónapjaiban – a későn kialakuló Pompe-betegségig (LOPD) terjed, amely a korai gyermekkorban jelentkezik és a nyolcadik évtizedig tart, progresszív proximális izomgyengeséggel és légzési elégtelenséggel, szívbetegség nélkül.
A Pompe-kór molekuláris genetikája összetett. Több mint 900 GAA-variánst dokumentáltak. Az európai származású egyéneknél a leggyakoribb betegséget okozó variáns a c.-32-13T>G (IVS1), egy „szivárgó” szplicinghely-variáns, amely a normális GAA-mRNS-termelés körülbelül 10–20%-át teszi lehetővé, és a késői megjelenésű betegséghez kapcsolódik. Afrikai származású betegeknél a leggyakoribb patogén variáns a p.Arg854X. Kritikus molekuláris komplexitást jelent a GAA pszeudodeficiencia allél (c.1726G>A; p.Gly576Ser és c.2065G>A; p.Glu689Lys, általában cis-konfigurációban, a c.[1726G>A;2065G>A] haplotípust alkotva), amely biokémiai vizsgálatok során csökkenti a GAA enzimaktivitást anélkül, hogy betegséget okozna. Ez a pszeudodeficiencia allél megnehezíti az újszülött szűrőprogramok és hordozóvizsgálatok elvégzését, hamis pozitív eredményeket okozva, amelyek megoldásához molekuláris megerősítésre van szükség.
Az alfa-alglukozidáz (Myozyme/Lumizyme) 2006 óta a Pompe-kór standard enzimhelyettesítő terápiája (ERT), és jelentősen lassítja a betegség előrehaladását, különösen azoknál a LOPD-betegeknél, akiket még a visszafordíthatatlan izomvesztés bekövetkezte előtt kezeltek. 2022-ben a cipaglukozidáz alfa (Pombiliti) és a miglustat (farmakológiai chaperon) kombinációja megkapta az FDA jóváhagyását, miután a PROPEL vizsgálatban bizonyította felsőbbrendűségét a standard alglukozidáz alfa-val szemben a LOPD esetében. Az AAV-vektorokat alkalmazó génterápiás megközelítések jelenleg klinikai vizsgálatok alatt állnak. A LOPD-ben a kezelés maximális hatásának időszaka a betegség korai szakaszában van – még a rekeszizom és a végtagövi izomfibrózis kialakulása előtt –, ezért a korai molekuláris diagnózis kritikus fontosságú.
A klasszikus csecsemőkorban jelentkező Pompe-betegség és a későn kialakuló Pompe-betegség fenotípusukban eltérnek egymástól. Az IVS1 (c.-32-13T>G) variáns lehetővé teszi a GAA-gén részleges expresszióját, és szoros összefüggésben áll a későn kialakuló betegséggel. Az IVS1-ben összetett heterozigóta egyének, akiknél egy null allél is jelen van, változó, de jellemzően későn kialakuló tüneteket mutatnak.
A GAA-pseudodeficiencia-allél hamis pozitív eredményeket okoz az enzimvizsgálatokban és az újszülött-szűrésekben. Csak a molekuláris genotipizálás képes megkülönböztetni a valódi Pompe-kórt a pseudodeficienciától – és a teljes GAA-genotípus határozza meg, melyik enzimhelyettesítő terápia (ERT) protokoll a legmegfelelőbb.
A pszeudodeficiencia-allélok hamis pozitív Pompe-szűrővizsgálati eredményeket okoznak, amelyeket csak molekuláris vizsgálattal lehet tisztázni
Azok az újszülött szűrőprogramok, amelyek a szárított vércseppeken az alacsony alfa-glükozidáz (GAA) enzimaktivitást mérik, hamis pozitív eredményeket adnak azoknál a csecsemőknél, akik egy vagy két GAA-pszeudodeficiencia-allél hordozói – ezek olyan allélok, amelyek a vizsgálat során csökkentik az enzimaktivitást, de nem okoznak betegséget. A pszeudodeficiencia allél (c.[1726G>A;2065G>A]) az általános populáció körülbelül 3–4%-ában fordul elő, és különösen gyakori az ázsiai származású csoportokban. A valódi Pompe-kórban szenvedő újszülöttek megkülönböztetése a pszeudodeficiencia-pozitív újszülöttektől molekuláris GAA genotipizálást igényel. A teljes genom szekvenálása azonosítja az összes GAA-variánst, beleértve a pszeudodeficiencia-haplotípust is, így tisztázva a kétértelmű újszülött szűrővizsgálati eredményeket, és megelőzve mind a pszeudodeficiencia-hordozók túlkezelését, mind az igazi Pompe-kór eseteinek alulkezelését.
A cipaglukozidáz alfa és a miglusztát kombinációjának változat-specifikus terápiás jellemzői vannak
A cipaglukozidáz alfa (Pombiliti) egy új generációs rekombináns GAA, amely a standard alglukozidáz alfához képest javított mannóz-6-foszfát-receptor-közvetített felvétellel és kiválóbb izomba jutással rendelkezik. A miglustat egyidejű alkalmazása stabilizálja az enzimet a véráramban. A PROPEL klinikai vizsgálat adatai a standard ERT-hez képest általános fölényt mutattak, a legnagyobb előny azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akik korábban nem részesültek ERT-ben, valamint azoknál, akiknél magasabb volt a gyógyszerellenes antitestek titerje. A GAA genotípus – különösen az, hogy a betegnek van-e maradék GAA mRNS-termelése (például IVS1/null összetett heterozigóták) – befolyásolja a gyógyszerellenes antitestek kialakulásának kockázatát, ami az ERT-re adott válasz egyik kulcsfontosságú meghatározója. A GAA teljes jellemzése alapot ad ennek az immunválasz-kockázatnak a megjóslásához.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a Pompe-kór és egyéb ritka vagy gyakori betegségek területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
