Friedreich-ataxia – a leggyakoribb örökletes ataxia, amelynek kezelésére – évtizedekig tartó tüneti kezelés után – most jelent meg az első, az FDA által jóváhagyott gyógyszer; a betegség lefolyását a génbeli ismétlődés mérete határozza meg, a kezelési döntéseket pedig az ismétlődés hossza irányítja.
A teljes genom szekvenálása pontosan meghatározza a GAA-ismétlődés-expanziók méretét mindkét FXN-allélben – felismerve azokat az összetett heterozigóta eseteket (GAA-expanzió + pontvariáns), amelyeket a hagyományos PCR-alapú vizsgálatok soha nem azonosítanak, és megadva az expanzió kiindulási hosszát, amely alapul szolgál a prognózishoz.
Friedreich-féle ataxia
A Friedreich-ataxia (FRDA) az európai származásúak körében a leggyakoribb örökletes ataxia, amely körülbelül 50 000 emberből 1-et érint, a hordozói gyakoriság pedig körülbelül 100-ból 1. Okozóját a frataxin (amelyet az FXN gén kódol a 9q21.11 kromoszómán) autoszomális recesszív funkcióvesztése jelenti; ez egy mitokondriális fehérje, amely részt vesz a vas-kén klaszterek összeállításában. A frataxin-hiány mitokondriális vasfelhalmozódáshoz, oxidatív stresszhez és progresszív neurodegenerációhoz vezet. Az FRDA-t progresszív kisagyi és szenzoros ataxia, kardiomiopátia (az esetek több mint 90%-ában jelentkezik, és a vezető halálok), diabetes mellitus (kb. 10–20%-ban alakul ki) és csontvázdeformitások (scoliosis, pes cavus) jellemzik.
Az FRDA molekuláris oka szokatlan: a kórokozó allélok körülbelül 96–98%-a az FXN gén 1. intronjában található GAA-trinukleotid-ismétlődés kiterjedése. A normál allélok 5–33 GAA-ismétlődést tartalmaznak; a teljes kiterjedésű allélok 66-tól több mint 1000 ismétlődésig terjednek, míg a 34–65 közötti tartományba eső premutációs allélok stabilitási kockázatot jelentenek, de ebben a méretben még nem okoznak betegséget. Az expanzió hossza szignifikáns összefüggést mutat a klinikai fenotípussal: a rövidebb allélben található nagyobb expanziók a betegség koraiabb megjelenésével és súlyosabb kardiomiopátiával járnak együtt. Az FRDA-esetek körülbelül 2–4%-a összetett heterozigóta – egy GAA-expanziós allél és egy hagyományos patogén pontmutáció (missense, nonsense, splice site) a másik allélben. Ezeket az összetett heterozigóta eseteket a PCR-alapú tesztek, amelyek csak a GAA-expanzió hosszát detektálják, teljesen kihagyják.
2023 februárjában az FDA jóváhagyta az FRDA első betegséglefolyás-módosító kezelését: az omaveloxolont (Skyclarys), egy Nrf2-aktivátort, amely javítja a mitokondriumok működését és csökkenti az oxidatív stresszt. Ez a jóváhagyás történelmi jelentőségű mérföldkőnek számít azok után a több évtizedek után, amikor a kezelés kizárólag tüneti jellegű volt. A jóváhagyott kezelés rendelkezésre állásával a korai diagnózis és a pontos molekuláris jellemzés – beleértve a génterjeszkedés méretének meghatározását és a összetett heterozigóta állapot kimutatását – közvetlenül terápiás szerepet kap a kezelésre való alkalmasság meghatározásában és a kezelésre adott válasz nyomon követésében.
Az FRDA-esetek 2–4%-a összetett heterozigóta: egy GAA-expanzió + egy pontmutáció a másik allélben. A szokásos GAA-PCR-vizsgálatok ilyen esetekben a rövidebb allélt „normálisnak” jelzik, ami hamis negatív eredményt eredményez, és a betegek diagnózisa így elmarad.
A PCR-rel végzett standard GAA-expanziós vizsgálat a homozigóta expanziót – azaz a leggyakoribb esetet – kimutatja, de nem észleli a összetett heterozigóta FRDA-t (expanzió + pontmutáció). A teljes genom szekvenálása mindkét mechanizmust egyszerre azonosítja.
A komplex heterozigóta FRDA a szokásos PCR-vizsgálattal nem mutatható ki – így a betegek 2–4%-a nem kap diagnózist
A PCR-alapú GAA-ismétlődés-vizsgálat – amely a FRDA diagnosztikájának elsődleges standard vizsgálata – mindkét allél GAA-ismétlődéseinek méretét méri. Összetett heterozigóta betegeknél (egy meghosszabbodott allél + egy pontmutációval rendelkező allél) a standard PCR-vizsgálat az egyik allélnél kimutatja a meghosszabbodást, a másiknál viszont normális ismétlődésszámot jelez. Ez olyan eredményt hoz, amely heterozigóta GAA-expanziót látszik mutatni — amit gyakran „hordozóként” értelmeznek, nem pedig „betegként” —, és helytelen vagy késleltetett diagnózishoz vezet. Az összes látszólagos „heterozigóta expanzió” eredmény esetén el kell végezni az FXN gén szekvenálását a komplex heterozigóta állapot kizárása érdekében. A teljes genom szekvenálás egyetlen elemzés keretében végzi el mind a ismétlődés-expanzió mérését, mind a teljes FXN gén szekvenálását.
A GAA-expanzió pontos mérete határozza meg a prognózist és irányadó a omaveloxolon-kezeléssel kapcsolatos döntések meghozatalában
A rövidebb (1. allél) expanzióban a GAA-ismétlődések száma a FRDA kialakulásának korát legjobban előrejelző tényező – minden további 100 GAA-ismétlődés körülbelül egy évvel korábbi kialakulással jár. A 66–400 ismétlődés közötti tartományban rövidebb allélű betegeknél a betegség későbbi kialakulása (tizenéves korban vagy felnőttkorban) és lassabb idegrendszeri progresszió jellemző, de jelentős szívizom-betegség is előfordulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél az 1. allél expanziója meghaladja a 700 ismétlést, a betegség kialakulása általában korábban következik be, és a betegség súlyosabb. Ez az expanzió méretére vonatkozó információ iránymutatást nyújt a prognosztikai tanácsadáshoz, a kardiológiai megfigyelés intenzitásához, és – az omaveloxolon mostani jóváhagyásával – tájékoztatást nyújt a különböző betegségi stádiumokban történő terápiakezdés előnyeiről és kockázatairól szóló megbeszéléshez.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a Friedreich-féle ataxia és egyéb betegségek, legyenek azok ritkák vagy gyakoriak, területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
