5-fluorouracil-toxikusság — Azok a DPYD-variánsok, amelyek a szokásos kemoterápiás adagokat életveszélyes túladagolássá változtatják; ezek vizsgálatát az Európai Gyógyszerügynökség mostantól kötelezővé tette a kezelés megkezdése előtt.
A teljes genom szekvenálása azonosítja az összes DPYD-variánst – beleértve a szokásos négy variánsból álló panelben nem szereplő ritka allélokat is –, így biztosítva azt a teljes genotípust, amely a fluoropirimidin-toxikosság megelőzéséhez szükséges az első kemoterápiás infúzió beadása előtt.
5-fluorouracil toxicitás — DPYD
Az 5-fluorouracil (5-FU) és annak orális prodrugja, a kapecitabin világszerte a leggyakrabban felírt kemoterápiás szerek közé tartoznak, és a vastagbél-, gyomor-, hasnyálmirigy-, emlő-, valamint fej- és nyaki rákok kezelési sémáinak gerincét képezik. Évente több mint 2 millió beteg részesül fluoropirimidin-alapú kemoterápiában. A DPYD gén által kódolt dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) felelős a fluoropirimidin-katabolizmus sebességkorlátozó lépéséért – lebontja a beadott 5-FU több mint 80%-át. A részleges vagy teljes DPD-hiányban szenvedő betegek nem képesek a 5-FU-t normális sebességgel kiüríteni, ami a citotoxikus gyógyszer szintjének hosszan tartó expozíciójához vezet.
A DPYD-hiány súlyos, akár halálos kimenetelű fluoropirimidin-toxikózist okoz, amely magában foglalja a 3–4. fokú neutropéniát, a súlyos nyálkahártyagyulladást, a kéz-láb szindrómát, a hasmenést, valamint a legsúlyosabb esetekben a szepszist, a többszervi elégtelenséget és a halált. Az általános populáció körülbelül 3–8%-a hordoz legalább egy olyan DPYD-variánst, amely a DPD-aktivitás csökkenésével jár. A teljes DPD-hiány (funkcióvesztéses variánsok homozigóta vagy összetett heterozigóta formája) ritka (~0,1%), de standard dózisú fluoropirimidin-kezelés esetén a mortalitási arány meghaladja a 10%-ot. A klinikailag jelentős DPD-hiány nagy részét négy DPYD-variáns okozza: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) és c.1236G>A/HapB3.
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2020-tól kötelezővé tette a DPYD-genotípus meghatározását minden fluoropirimidin-alapú kemoterápiában részesülő beteg esetében, és azt javasolta, hogy legalább a fenti négy variánsra végezzenek vizsgálatot, a heterozigóta hordozók esetében 25–50%-os adagcsökkentést alkalmazzanak, teljes DPD-hiány esetén pedig kerüljék a fluoropirimidinok alkalmazását. A CPIC és a DPWG irányelvei (A szint) részletes genotípus-fenotípus leképezést és adagolási ajánlásokat tartalmaznak. A klinikai bizonyítékok és a szabályozási előírások ellenére a kezelés előtti DPYD-vizsgálat végrehajtása továbbra is inkonzisztens – különösen az Egyesült Államokban, ahol ajánlott, de nem általánosan kötelező.
Több mint 30 olyan DPYD-variánst dokumentáltak, amelyek funkciója csökkent. A szokásos, négy variánst tartalmazó DPYD-panel a klinikailag jelentős DPD-hiányos esetek körülbelül 50–80%-át fedezi fel; a fennmaradó esetekben olyan ritka variánsok állnak fenn, amelyek csak teljes génszekvenálással mutathatók ki.
A szokásos DPYD-szűrővizsgálatok négy olyan variánst vizsgálnak, amelyek a klinikailag jelentős DPD-hiánynak csupán 50–80%-át magyarázzák. Minden populációban előfordulnak olyan ritka DPYD-variánsok, amelyek súlyos toxikus hatásokat okoznak, és kimutatásukhoz teljes gensekvenálás szükséges.
A szokásos, négy változatot tartalmazó panel a DPD-hiányos betegek jelentős részét nem veszi figyelembe
Számos tanulmány dokumentálta olyan betegek esetét, akiknél súlyos fluoropirimidin-toxicitás jelentkezett annak ellenére, hogy a szokásos, négy variánst vizsgáló DPYD-panelek negatív eredményt mutattak. Egy fluoropirimidinhez kapcsolódó haláleseteket vizsgáló holland tanulmány megállapította, hogy a halálos kimenetelű toxicitással küzdő betegek körülbelül 30–50%-a negatív volt a négy standard variáns tekintetében – ezek a betegek olyan ritka DPYD-variánsokat hordoztak, amelyek nem szerepelnek a standard panelben. Több mint 30 olyan DPYD kódoló variánst jellemeztek, amelyeknél az enzimaktivitás csökkent vagy hiányzik; ezek közül sok populáció-specifikus, és olyan alacsony gyakorisággal fordul elő, hogy nem kerülhet be a rögzített tartalmú panelekbe, de elég magas ahhoz, hogy a populáció szintjén a súlyos toxicitási események jelentős részét magyarázza. A teljes genomelemzéssel végzett teljes DPYD szekvenálás mindezeket rögzíti.
A DPYD-vizsgálat eredményére az első kemoterápiás adag beadása előtt van szükség – nem pedig a mellékhatások megjelenése után
A DPD-hiányos betegeknél a fluoropirimidin-toxikusság általában a kezelés első ciklusában jelentkezik. Ha egyszer súlyos toxikusság lépett fel, a klinikai károsodás – neutropéniás szepszis, súlyos nyálkahártyagyulladás, toxikus halál – a következő ciklusokban történő adagcsökkentéssel már nem fordítható vissza. A kezelés előtti DPYD genotipizálás lehetővé teszi a dózis előzetes beállítását, mielőtt a gyógyszer hatása jelentkezne. A négy standard variáns hordozói esetében a CPIC 25–50%-os dóziscsökkentést javasol, majd a tolerálhatóság alapján történő dózisbeállítást; teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében a fluoropirimidinok teljes mértékben ellenjavalltak, és alternatív szerek választása szükséges. A teljes DPYD genotípusnak az onkológiai kezelés tervezésének megkezdése előtti rögzítése az orvosi dokumentációban lehetővé teszi ezeket a kritikus döntéseket.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – az 5-fluorouracil-mérgezés, a DPYD és egyéb ritka vagy gyakori betegségek területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
