Fabry-kór – egy kezelhető lizoszomális tárolási rendellenesség, amelynek esetében a betegek átlagosan 13 évet várnak a diagnózisra, és ezalatt a vese, a szív és az idegrendszer fokozatos, részben megelőzhető károsodást szenved.
A teljes genom szekvenálása azonosítja az összes GLA-variánst – beleértve azokat a bizonytalan jelentőségű variánsokat is, amelyek a Fabry-kór diagnosztizálásának kihívását jelentik –, így biztosítva a teljes genotípust, amely alapján eldönthető az enzimhelyettesítő terápia megkezdése.
Fabry-kór
A Fabry-kór (Anderson–Fabry-kór) egy X-kromoszómához kötött lizoszomális tárolási rendellenesség, amelyet az Xq22.1 kromoszómán található GLA gén kórokozó variánsai okoznak; ez a gén az alfa-galaktidáz A-t (alfa-Gal A) kódolja. Az alfa-Gal A hiánya a globotriaoszilceramid (Gb3) és annak deacilezett formája, a lizo-Gb3 fokozatos felhalmozódásához vezet a vérerek endoteliális és simaizomsejtjeiben, a vese tubuláris sejtjeiben, a szívizomsejtekben, a háti gyökérganglionok idegsejtjeiben és más sejttípusokban. A Fabry-kór az egyik leggyakoribb lizoszomális tárolási rendellenesség, a klasszikus (hemizigóta férfi) betegség előfordulási gyakoriságát 40 000–60 000-hez 1-re becsülik, bár az újszülött szűrővizsgálatok arra utalnak, hogy a tényleges prevalencia – beleértve az atipikus, későn jelentkező formákat is – lényegesen magasabb lehet.
A hemizigóta férfiaknál előforduló klasszikus (súlyos) Fabry-kór gyermekkorban jelentkezik, olyan tünetekkel, mint az akroparesztézia (a végtagokban jelentkező neuropátiás fájdalomrohamok, amelyeket láz, fizikai megterhelés vagy hőmérséklet-változás vált ki), hőérzékenység, angiokeratoma (apró vörös bőrelváltozások), hipohidrózis (csökkent izzadás), valamint a réslámpás vizsgálat során észlelhető szaruhártya-verticillata. Az idő múlásával több szerv károsodása halmozódik fel: a progresszív nefropátia általában a negyedik-ötödik évtizedre végstádiumú veseelégtelenséghez vezet; szinte minden betegnél kialakul a bal kamrai hipertrófia és a cardiomyopathia; a cerebrovascularis betegség pedig átlagosan 37 éves korban stroke-ot okoz. A heterozigóta nőknél a megnyilvánulás változó – egyesek szinte tünetmentes hordozók, míg másoknál a tünetek súlyossága hasonló a hemizigóta férfiakéhoz, különösen a szív- és idegrendszeri érintettség tekintetében.
Az agalsidáz alfa (Replagal) vagy az agalsidáz béta (Fabrazyme) alkalmazásával végzett enzimhelyettesítő terápia (ERT) 2001–2003 óta elérhető, és jelentősen lassítja a betegség előrehaladását, különösen akkor, ha a kezelést még a visszafordíthatatlan szervi fibrózis kialakulása előtt megkezdik. A migalastat (Galafold), egy orális farmakológiai chaperon, alternatív terápiát nyújt azoknak a betegeknek, akiknél kezelhető GLA-variánsok állnak fenn – ez az összes GLA-patogén variáns körülbelül 35–50%-át teszi ki. A molekuláris diagnózis sürgőssége abból fakad, hogy a bizonyítékok szerint az ERT előnyei a legnagyobbak, ha a kezelést korán megkezdik; azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést jelentős vese- vagy szívfibrózis kialakulása után kezdik meg, a kezelésre adott válasz gyengébb. Ennek ellenére az átlagos diagnóziskésleltetés továbbra is 13–16 év – a legtöbb betegnél a tünetek több mint egy évtizede fennállnak, mire a helyes diagnózist felállítják.
A későn jelentkező szív- és vese-Fabry-variánsok (különösen a férfiaknál előforduló p.Asn215Ser) klasszikus gyermekkori tünetek nélkül, izolált szervi érintettséget okoznak, és gyakran nem ismerik fel őket. A jelentőségét tekintve bizonytalan GLA-variánsok gondos funkcionális vizsgálatot igényelnek.
A nőknél végzett szokásos enzimvizsgálatok az X-kromoszóma inaktivációjából adódó torzítás miatt normális vagy határértékhez közeli eredményeket adnak, ezért elengedhetetlen a GLA molekuláris genotipizálása. A szokásos hotspot-panelekben nem szereplő ritka GLA-variánsok esetében teljes gensekvenálás szükséges.
Az alfa-gal A enzimvizsgálatok megbízhatatlanok a heterozigóta nők esetében – a molekuláris diagnosztika az aranystandard
In hemizygous males, alpha-galactosidase A enzyme activity in leukocytes is a reliable diagnostic marker — activity is severely reduced (<1% of normal in classic Fabry disease). In heterozygous females, however, X-inactivation skewing produces a wide range of enzyme activities, from near-normal to severely reduced, making enzyme assay unreliable for female diagnosis. A female with a GLA pathogenic variant and predominantly normal X chromosome inactivation may have enzyme activity in the normal reference range and be incorrectly excluded from the diagnosis. Molecular GLA genotyping is the definitive diagnostic approach in females — and whole genome sequencing provides complete GLA sequence analysis for all variant types.
Az egyes variánsok migalastatra való reagálóképessége határozza meg, hogy egy beteg alkalmazhatja-e az orális kezelést – ehhez pedig a variánsok pontos azonosítása szükséges
A migalastat egy orálisan alkalmazható farmakológiai kísérőfehérje, amely stabilizálja az alfa-Gal A bizonyos mutáns konformációit, lehetővé téve a fehérje helyes hajtogatását és a lizoszómális transzportját. A migalastat kizárólag azoknál a GLA-variánsoknál engedélyezett, amelyeket a szabályozási adatbázisokban „kezelhetőnek” minősítettek – ezt in vitro funkcionális vizsgálatok alapján határozzák meg. A GLA patogén variánsok körülbelül 35–50%-a kezelhető. Ez a kezelhetőségi besorolás az egyes variánsokra vonatkozik – ugyanazon variánsnak szerepelnie kell a migalastat adatbázisban. Ahhoz, hogy egy beteg intravénás ERT helyett migalastat-terápiában részesülhessen, pontosan azonosítani kell a GLA-variánsát. Ezt a teljes GLA-szekvenálásból származó, variánsok szintjén készült jelentés teszi lehetővé; variánsazonosítás nélküli enzimvizsgálat nem.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a Fabry-kór és egyéb ritka vagy gyakori betegségek területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
