Dravet-szindróma — az SCN1A gén funkcióvesztése által okozott, korai megjelenésű súlyos epilepszia, amelyben a leggyakrabban felírt görcsgátló gyógyszerek rontják az állapotot.
A teljes genom szekvenálás során a SCN1A gén teljes szekvenciáját leolvasják, így felismerik azokat a mozaikszerű és mély intronális variánsokat, amelyek genetikailag nem tisztázott betegeknél Dravet-szindrómát okoznak – és azonosítják azokat a farmakogenomikai ellenjavallatokat, amelyek alapján eldönthető, mely gyógyszerek alkalmazása biztonságos, és melyeké nem.
Dravet-szindróma
A Dravet-szindróma (DS) – korábban súlyos csecsemőkorú mioklonikus epilepszia (SMEI) néven ismert – egy súlyos fejlődési és epilepsziás encephalopathia, amely az élet első évében jelentkezik, jellemzően korábban egészséges csecsemőknél. A betegséget hosszan tartó lázas és lázmentes rohamok (gyakran klónikus vagy hemiklónikus), az azt követő polimorf rohamtípusok (mioklonikus, abszence, fokális) és az élet második évében kezdődő progresszív fejlődési lassulás jellemzi. A Dravet-szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 15 000–22 000 születésenként 1, és az élet első három évében jelentkező epilepsziák körülbelül 3–8%-át teszi ki.
A Dravet-szindróma klinikai diagnosztikai kritériumainak megfelelő betegek körülbelül 70–85%-ánál azonosítanak patogén vagy valószínűleg patogén SCN1A-variánsokat. Az SCN1A gén a feszültségfüggő nátriumcsatornák Nav1.1 alfa alegységét kódolja, amely elengedhetetlen a gátló interneuronok működéséhez. A funkcióvesztés megzavarja a GABAerg interneuronok aktivitását, ami a kéreg gátlásának megszűnését és túlérzékenységet eredményez. A Dravet-szindrómában előforduló patogén SCN1A-variánsok körülbelül 95%-a de novo (nem öröklődött a szülőktől). A patogén variánsok típusai közé tartoznak a truncáló variánsok (nonszensz, frameshift – körülbelül 40%), a splice-hely variánsok és a misszensz variánsok (körülbelül 40%); a nagy deléciók vagy duplikációk körülbelül 2–3%-ot tesznek ki, és kimutatásukhoz kópiaszám-variáns elemzésre van szükség.
Az SCN1A genotípusnak közvetlen, életveszélyes farmakogenomikai következményei vannak. A nátriumcsatorna-blokkoló rohamgátló gyógyszerek – ideértve a lamotrigint, a karbamazepint, az oxkarbazepint, a fenitoint és a vigabatrint – rontják a rohamok kontrollját, és az SCN1A-pozitív betegeknél epilepsziás encephalopathiát válthatnak ki azáltal, hogy tovább csökkentik a Nav1.1 működését a gátló interneuronokban. Ez az ellenjavallat a variáns-specifikus típustól függetlenül érvényes. A Dravet-szindróma kezelésére bizonyítottan hatékony gyógyszerek közé tartozik a valproát, a klobazám, a topiramát, a stiripentol, valamint (megfelelő betegek esetében) a fenfluramin és a kannabidiol (Epidiolex). A megoldatlan vagy téves diagnózis azt jelenti, hogy a gyógyszerválasztásnak a hosszú távú fejlődési kimenetelre legnagyobb hatást gyakorló kritikus időszakban helytelen gyógyszereket írhatnak fel.
A klinikai Dravet-szindrómával diagnosztizált betegek körülbelül 15–30%-a SCN1A-negatív a szokásos panelvizsgálat során. Ezek egy része olyan mély intronikus, mozaikos vagy szerkezeti SCN1A-variánsokat hordoz, amelyek teljes genomszekvenálással kimutathatók.
A szokásos epilepszia-szűrővizsgálatok kimutatják az SCN1A-gén kódoló régiójában előforduló variánsokat. Ugyanakkor nem észlelik a mozaikmutációkat, a mély intronikus szplicing-variánsokat és a nagy szerkezeti átrendeződéseket, amelyek az SCN1A-negatív Dravet-szindróma klinikailag jelentős hányadát teszik ki.
Az SCN1A-gén mozaikszerű variánsainak vizsgálatához olyan szekvenálási mélységre és szélességre van szükség, amelyet a panelek nem tudnak biztosítani
A szomatikus mozaikosság – amelynek során az SCN1A patogén variáns csak a sejtek egy részében jelen van – magyarázatot ad a panelvizsgálat negatív eredményét mutató klinikai Dravet-szindróma-esetek egy részére. A 10–30%-os allélfrekvenciájú mozaikvariánsok kimaradhatnak a standard panel-szekvenálásból, mivel annak klinikai érzékenysége a ~50%-os allélfrakciójú csíravonalbeli heterozigóta variánsok kimutatására van optimalizálva. A mélyreható teljes genomszekvenálást alkalmazó tanulmányok a panel-negatív Dravet-szindrómás betegek 4–8%-ánál azonosítottak mozaikos SCN1A-variánsokat. A rejtett splice-helyeket létrehozó mély intronikus SCN1A-variánsok a panel által nem észlelhető patogén variánsok egy további kategóriáját képviselik. Mindkettő megbízható kimutatásához a teljes genomszekvenálás szélességére és mélységére van szükség.
Az SCN1A-vizsgálat eredménye alapján dől el, melyik rohamgátló gyógyszerek szedése biztonságos
A Dravet-szindróma esetében a gyógyszercsoport kiválasztása nem az optimális kezelésről szól, hanem a biztonságról. A nátriumcsatorna-blokkolók ellenjavalltak az SCN1A gén funkcióvesztéses mutációja esetén, és bizonyított, hogy rohamok súlyosbodását, status epilepticus kialakulását, valamint egyes esetekben akut encefalopátiás romlást okozhatnak. Több esettanulmány is dokumentálta, hogy a Dravet-szindrómában szenvedő betegek állapota jelentősen romlott a lamotrigin vagy a karbamazepin kezelés megkezdése után, még mielőtt a genetikai diagnózist megállapították volna. Az SCN1A patogén variánsának megerősítése megadja a szükséges genetikai alapot a nátriumcsatorna-blokkolók elkerüléséhez és a bizonyítékon alapuló, DS-specifikus terápiák megkezdéséhez – ez a döntés pedig közvetlenül befolyásolja a rohamok terheit és a fejlődési pályát.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a Dravet-szindróma és egyéb betegségek, legyenek azok ritkák vagy gyakoriak, területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
