Veleszületett mellékvese-hiperplázia – egy gyakori mellékvese-enzimhiány, amelynek kórokozó génje egy szinte azonos pszeudogén mellett helyezkedik el, ami miatt a pontos molekuláris diagnózis a klinikai genetika egyik technikailag legigényesebb feladata.
A teljes genom szekvenálása olyan allélszintű felbontással térképezi fel a CYP21A2/CYP21A1P pszeudogén régiót, amely szükséges a patogén variánsok és a jóindulatú pszeudogén szekvenciák megkülönböztetéséhez – ami a CAH diagnosztikájának legfőbb kihívása.
Veleszületett mellékvese-hiperplázia
A veleszületett mellékvese-hiperplázia (CAH) a mellékvese szteroidtermelésének egy csoportját képező, autoszomális recesszív rendellenesség. A leggyakoribb forma – a 21-hidroxiláz-hiány – az esetek több mint 90%-át teszi ki, és a 6p21.33 kromoszómán található CYP21A2 gén (amely a szteroid 21-hidroxilázt kódolja) patogén variánsai okozzák. A 21-hidroxiláz elengedhetetlen a kortizol és az aldoszteron szintéziséhez; hiányában ACTH-vezérelt mellékvese-hiperplázia, androgéntöbblet, valamint változó mértékű kortizol- és mineralokortikoid-hiány alakul ki. A CAH klasszikus formái világszerte körülbelül 14 000–18 000 újszülöttből 1-et érintenek, de genetikailag izolált populációkban ennél jóval magasabb az előfordulási arány.
A CAH klinikai spektrumként jelentkezik: a súlyos, klasszikus, sóveszteséges forma újszülöttkori mellékvese-krízist és a 46,XX-es csecsemőknél virilizációt (nem egyértelmű nemi szervek) okoz; a klasszikus egyszerű virilizáló forma virilizációt okoz, miközben a mineralokortikoid funkció megmarad; a nem klasszikus (késői megjelenésű) forma pedig androgéntöbblet tüneteivel jelentkezik serdülőkorban vagy felnőttkorban – akne, hirsutizmus, menstruációs rendellenességek és meddőség. A nem klasszikus CAH hordozói gyakorisága az askenázi zsidó populációban körülbelül 1:40, az általános európai populációban pedig 1:60–70. A genotípus nagyjából korrelál a fenotípussal: a null variánsok (deléciók, nonszensz, frameshift) klasszikus sóveszteséget okoznak; a súlyos misszensz variánsok egyszerű virilizációt okoznak; az enyhébb misszensz variánsok (különösen a p.Val282Leu) pedig nem klasszikus CAH-t okoznak.
A CAH molekuláris diagnosztikájának legfőbb kihívását a CYP21A2 lókusz genomikus felépítése jelenti. Az aktív CYP21A2 gén közvetlenül egy inaktív pszeudogén, a CYP21A1P mellett helyezkedik el, amely nukleotid szinten körülbelül 98%-os szekvenciaazonosságot mutat. Ez a magas homológia gyakori génkonverziós eseményeket okoz – a pszeudogén szekvenciák átkerülését az aktív CYP21A2-másolatba –, valamint a két nagyon hasonló szekvencia közötti rekombináció által közvetített, visszatérő nagy deléciókat és duplikációkat. Azok a standard szekvenálási módszerek, amelyek nem foglalkoznak kifejezetten ezzel a régióval, a pszeudogén variánsokat az aktív génhez rendelhetik (hamis pozitív eredmények), vagy teljesen elmulaszthatják a nagy átrendeződéseket, ami diagnosztikai hibákhoz vezet.
A CAH-esetek több mint 90%-át a 21-hidroxiláz-hiány okozza. A ritkább formák – az 11-béta-hidroxiláz-hiány (CYP11B1), a 17-alfa-hidroxiláz-hiány (CYP17A1) és a 3-béta-HSD-hiány (HSD3B2) – mindegyike egyedi biokémiai jellemzőkkel rendelkezik, és specifikus génvizsgálatot igényel.
A CYP21A2/CYP21A1P pszeudogén szerkezete miatt ez a lókusz a klinikai genetika egyik legnagyobb technikai kihívást jelentő területe. A szokásos CAH-szűrővizsgálatok nem veszik észre azokat a génkonverziós eseményeket és komplex átrendeződéseket, amelyek magyarázatot adnak a genotípus és a fenotípus közötti eltérésekre.
A hagyományos szekvenálás nem képes megbízhatóan megkülönböztetni a CYP21A2-t a vele szinte azonos pszeudogéntől
A CYP21A2 lókusz rövid szekvenciájának standard panel-módszerekkel történő szekvenálása kétféle hibára hajlamos: az aktív CYP21A2 génhez rendelt pszeudogén szekvenciák (hamis pozitív variánsok keletkezése) és a valódi CYP21A2 variánsok pszeudogénhez való hozzárendelése (hamis negatív eredmények). A CYP21A2 és a CYP21A1P közötti 98%-os szekvenciaazonosság azt jelenti, hogy a rövid szekvenálási olvasmányok nem rendelhetők következetesen a megfelelő génmásolathoz. A hosszú szekvenciákkal történő szekvenálási módszerek – amelyeket egyre gyakrabban építenek be a komplex lókuszok teljes genomszekvenálási folyamatába – képesek feloldani a CYP21A2/CYP21A1P haplotípus szerkezetét olyan allélfelbontással, amelyet a standard rövid szekvenciákkal történő panelek nem tudnak biztosítani. Ez a technikai különbség klinikailag kritikus jelentőségű: a CAH diagnosztikai hibája felesleges kezeléshez vagy elmulasztott diagnózishoz vezethet egy potenciálisan életveszélyes állapotban.
A CYP21A2 gén teljes genotipizálása meghatározza az újszülött kezelésének sürgősségét, és iránymutatást nyújt a hordozószűréshez az érintett családokban
Azokban az újszülött szűrőprogramokban, amelyek a megemelkedett 17-hidroxi-progeszteron szintet észlelik, a CYP21A2 gén megerősítő genotipizálása megkülönbözteti a klasszikus sóveszteséges CAH-t (amely az adrenális krízis megelőzése érdekében azonnali sópótlást és szteroidterápiát igényel) az egyszerű virilizáló vagy nem klasszikus formáktól. A specifikus genotípus – null allélből álló összetett heterozigóta állapot szemben két enyhe allél jelenlétével – határozza meg mind a kezelés megkezdésének sürgősségét, mind a várható klinikai lefolyást. Ismert CAH-családokban a teljes CYP21A2 genotipizálással végzett korionboholy-mintavételen alapuló prenatális diagnózis lehetővé teszi a 46,XX-es magzatoknál a virilizáció bekövetkezte előtti prenatális dexametazonkezelés fontolóra vételét – ez egy időérzékeny beavatkozás, amely a terhesség első trimeszterének korai szakaszában végleges genotipizálást igényel.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a veleszületett mellékvese-hiperplázia és egyéb, ritka vagy gyakori betegségek területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
