Kodein és opioidok metabolizmusa — A CYP2D6 gén variánsai, amelyek a kodeint morfinra alakítják át, a nulla és a veszélyesen magas sebesség közötti tartományban; az FDA fekete dobozos figyelmeztetést adott ki, miután gyors metabolizálók körében gyermekhalálesetek történtek.
A teljes genom szekvenálása minden CYP2D6-szubsztrát opioid – kodein, tramadol, hidrokodon és oxikodon – esetében megadja a teljes CYP2D6-diplotípust, beleértve azokat a génduplikációs eseményeket is, amelyek az ultrarapid metabolizáló státuszt eredményezik.
Kodein és opioidok metabolizmusa — CYP2D6
A kodein egy prodrug, amelynek aktív fájdalomcsillapító metabolitjának, a morfinnek a képződéséhez a citokróm P450 CYP2D6 enzim általi metabolikus aktiválásra van szükség. A morfinná átalakuló kodein arányát – és ezáltal a fájdalomcsillapító hatást és a toxicitási kockázatot – közvetlenül a CYP2D6-metabolizáló státusz határozza meg. A CYP2D6 az egyik legpolimorfabb emberi gén, több mint 100 elnevezett csillagallélje van, amelyek az enzimaktivitás teljes hiányától (gyenge metabolizálók) a drámai mértékben felerősödött aktivitásig (duplikált vagy többszörös funkcionális génmásolatokat hordozó ultrarapid metabolizálók) terjedő metabolizáló fenotípusok spektrumát eredményezik.
A CYP2D6-ultragyors metabolizálók (UM-ek) – akik 3 vagy több működőképes CYP2D6 génmásolatot hordoznak – a kodeint a normálisnál jóval gyorsabb ütemben alakítják morfinná, ami jelentősen magasabb adagoknak megfelelő morfinplazmaszintet eredményez. Ez életveszélyes légzésdepresszió kockázatát jelenti, különösen gyermekek esetében. Az FDA 2013-ban fekete dobozos figyelmeztetést adott ki a kodeinre vonatkozóan, majd ezt követően ellenjavalltá tette a kodein alkalmazását minden 12 év alatti gyermek és szoptató nő esetében, miután több gyermekhalálesetet is a CYP2D6 ultrarajz metabolizmusának tulajdonítottak. A CYP2D6 gyenge metabolizátorok (PM-ek) két funkcióvesztéses allélt hordoznak, és lényegében semmilyen fájdalomcsillapító hatást nem tapasztalnak a kodein alkalmazásakor – ezek a betegek standard adagok mellett sem éreznek fájdalomcsillapítást, és tévesen „gyógyszerkeresőnek” bélyegezhetik őket, amikor a gyógyszer hatástalanságáról számolnak be.
A CYP2D6 közvetíti a tramadol (O-desmetiltramadollá alakul), a hidrokodon (hidromorfonná alakul) és az oxikodon (részben a CYP2D6-on keresztül metabolizálódik) metabolizmusát is. A kodeinra és a CYP2D6-ra vonatkozó CPIC A. szintű irányelv alternatív fájdalomcsillapítókat javasol mind az ultrarapid, mind a gyenge metabolizálók számára – így kizárva a metabolizálók spektrumának szélsőségeit a kodein felírásából. Az UM gyakorisága jelentősen változik az ősök szerint: az észak-európaiak körülbelül 1–2%-a, az afroamerikaiak 3–4%-a, valamint egyes észak-afrikai és közel-keleti populációk 10–20%-a vagy annál is többje hordozza az ultrarapid genotípusokat.
A CYP2D6-ultragyors metabolizálók aránya az észak-afrikai és közel-keleti népesség körében eléri a 10–20%-ot – ez a megállapítás közvetlen biztonsági következményekkel jár a kodein felírására nézve ezekben a közösségekben.
A CYP2D6-ultragyors metabolizáló státusz génduplikációs eseményekből ered, amelyeket a szokásos SNP-alapú panelek és a legtöbb farmakogenomikai vizsgálat nem képes megbízhatóan kimutatni. A CYP2D6-gén teljes kópiaszámának elemzéséhez genomszintű szekvenálás szükséges.
A génduplikáció – azaz az életveszélyes változat – kimutatásához genomszintű másolatszám-elemzésre van szükség
A CYP2D6-ultragyors metabolizáló státusz leggyakrabban génduplikációból vagy -szaporodásból ered, amikor az egyén 3, 4 vagy több funkcionális CYP2D6-allél másolatot örököl. Az SNP-genotipizáláson alapuló standard farmakogenomikai panelek képesek azonosítani a főbb funkcióvesztéses allélokat (*3, *4, *5, *6), de a génduplikációk kimutatására csak korlátozott és változó képességgel rendelkeznek. Több validációs tanulmány is dokumentálta, hogy az SNP-panelek alapján „normál metabolizálónak” minősített betegeknél később CYP2D6-génduplikációkat találtak – ezek olyan ultrarajz metabolizálók, akiknek a normál metabolizmus téves feltételezése alapján kodeint írtak volna fel. A teljes genomszekvenálás lehetővé teszi mind a variánsok azonosítását, mind a CYP2D6-lókusz kópiaszámának elemzését.
Egyetlen genomvizsgálat eredménye élethosszig tartó fedezetet nyújt a kodein, a tramadol, a hidrokodon és minden CYP2D6-szubsztrát gyógyszerre vonatkozóan
A CYP2D6 nem csupán a kodeint és a tramadolt, hanem számos gyógyszercsoportba tartozó széles körű gyógyszert is metabolizál – ide tartoznak az antidepresszánsok (fluoxetin, paroxetin, venlafaxin), az antipszichotikumok (haloperidol, risperidon), a béta-blokkolók (metoprolol), a hányáscsillapítók (ondansetron) és a tamoxifen. A teljes genom szekvenálásból származó teljes CYP2D6-diplotípus egyszerre és tartósan hasznosítható gyógyszerfelírási információkat nyújt mindegyik gyógyszer esetében. Az eredmény egyszer kerül generálásra, és minden jövőbeli, CYP2D6-szubsztrát gyógyszert érintő gyógyszerfelírási esetben alkalmazható – ez egy egész életre szóló farmakogenomikai érték.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – a kodein- és opioid-kezeléssel kapcsolatos kezdeményezés – CYP2D6 és egyéb, ritka vagy gyakori betegségek területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
