Angelman-szindróma – egy súlyos idegfejlődési rendellenesség, amelyet négy különböző genetikai mechanizmus okoz; a génterápiás kísérleteknek köszönhetően a pontos genotípus-meghatározás ma már közvetlenül terápiás célokat szolgál, ezért elengedhetetlen a molekuláris altípusok azonosítása.
A teljes genomszekvenálás az új precíziós terápiák korában egyszerre jellemzi az Angelman-szindróma mind a négy molekuláris mechanizmusát: az UBE3A-variánsokat, a 15q11–q13-deléciókat, az apai uniparentális diszómiót és az imprinting-központok rendellenességeit.
Angelman-szindróma
Az Angelman-szindróma (AS) egy súlyos idegfejlődési rendellenesség, amelyet értelmi fogyatékosság, beszédképtelenség, rohamok, ataxia, mikrokefália, jellegzetes arcvonások, valamint kiemelkedően vidám, társaságkedvelő viselkedés jellemez, gyakori mosolygással és nevetéssel. Körülbelül 12 000–20 000 emberből 1-et érint. A betegséget a 15q11-q13 kromoszómán található UBE3A gén anyai másolatának funkcióvesztése okozza, amely egy E3 ubikvitin-ligázt kódol. Az UBE3A gén neuronokban genomikus imprintingnek van kitéve – csak az anyai öröklődésű másolat expresszálódik, míg az apai másolatot egy nem kódoló antiszenz transzkript (UBE3A-ATS) elnémítja. Az anyai UBE3A-másolat elvesztése ezért megszünteti az UBE3A fehérje expresszióját az idegsejtekben.
Az Angelman-szindróma négy különböző genetikai mechanizmus révén alakul ki, amelyek mindegyike eltérő kockázattal jár a betegség ismételt előfordulása tekintetében, és más-más kezelési következményekkel jár: (1) Az anyai 15q11-q13 kromoszómális szakaszon előforduló nagy deléciók – ez a leggyakoribb ok, az esetek mintegy 70–75%-át teszi ki, és kromoszómális mikroszálas elemzéssel vagy kópiaszám-variáns elemzéssel mutatható ki; (2) A 15. kromoszóma apai uniparentális diszómia (UPD) – két apai másolat és nincs anyai másolat, az esetek körülbelül 7%-át teszi ki, metilációs elemzéssel kimutatható; (3) Imprinting-központ hibái — az imprinting-kontroll régiót érintő mikrodeléciók vagy epigenetikai hibák, amelyek az esetek körülbelül 3%-át teszik ki; (4) UBE3A szekvencia-variánsok — az UBE3A-ban előforduló patogén intragén variánsok, amelyek az esetek körülbelül 10–15%-át teszik ki, és génszekvenálással kimutathatók. A klinikailag diagnosztizált AS-esetek körülbelül 10%-a molekuláris szempontból továbbra is megoldatlan marad.
Az Angelman-szindróma kezelési lehetőségeit jelentősen megváltoztatták az új, antiszenz oligonukleotid (ASO) terápiák, amelyek célja az apai UBE3A-ATS transzkript elnémítása, az apai UBE3A expresszió felszabadítása és az idegsejtekben az UBE3A fehérje helyreállítása. Számos klinikai vizsgálat (többek között a GTX-102 és mások) jelenleg is folyik, vagy már közzétették az előzetes eredményeket. Ezek a terápiák az elnémított apai UBE3A allél aktiválásával hatnak, ezért megkövetelik, hogy az apai UBE3A másolat sértetlen legyen – csak azoknál a betegeknél alkalmazhatók, akiknél az anyai funkció elvesztését nem kíséri az apai allél elvesztése (azaz deléciók, UPD és imprinting-hibák, nem pedig olyan UBE3A szekvencia-variánsok, ahol az apai másolat továbbra is elnémított, de sértetlen). A molekuláris mechanizmus ismerete elengedhetetlen a vizsgálatba való felvételhez.
Az Angelman-szindróma négy kialakulási mechanizmusának eltérő a kiújulási kockázata: a deléciók és az UBE3A-variánsok örökletesek lehetnek; az UPD esetében alacsony a kiújulási kockázat; az imprinting-központ mikrodeléciói pedig akár 50%-os arányban is kiújulhatnak. A pontos molekuláris besorolás határozza meg a genetikai tanácsadás irányát.
Az Angelman-szindróma diagnosztizálásához többféle vizsgálatra van szükség: metilációs elemzésre, kromoszómális mikromátrix-vizsgálatra és az UBE3A gén szekvenciájának meghatározására. A teljes genom szekvenálása egyetlen vizsgálat keretében mind a négy molekuláris mechanizmust felméri, beleértve a kópiaszám-variánsokat, az imprinting-hibákat és az UBE3A gén szekvenciavariánsait.
A több vizsgálatból álló, egymást követő diagnosztikai folyamatok késleltetik a kezelést olyan állapotok esetén, ahol minden perc számít
Az Angelman-szindróma gyanúja esetén jelenleg alkalmazott standard diagnosztikai eljárás egy egymást követő vizsgálati láncolatot jelent: először metiláció-specifikus PCR vagy MLPA (amely deléciókat, UPD-t és imprinting-rendellenességeket észlel), majd – amennyiben a metiláció rendellenes – kromoszómális mikroszűrővizsgálat, végül – amennyiben a metilációs vizsgálat eredménye normális – UBE3A-szekvenálás. Minden lépés további időt, további mintákat és további költségeket igényel. Az Angelman-szindróma diagnózisáig eltelő átlagos idő a tünetek megjelenésétől számítva körülbelül 3 év – ez egy olyan késedelem, amely alatt a családok válaszok nélkül élnek, és ami kritikus fontosságú, mivel ezalatt az idő alatt még nem lehetne megkezdeni a kialakulóban lévő terápiákat. A teljes genom szekvenálás mind a négy molekuláris mechanizmust egyszerre értékeli.
Az ASO-terápia alkalmazásának feltétele, hogy tudjuk, melyik mechanizmus okozta a betegséget
A GTX-102 és az UBE3A-ATS-t célzó hasonló antiszenz oligonukleotidok úgy hatnak, hogy felszabadítják az apai UBE3A-allél expresszióját. Ahhoz, hogy ez helyreállítsa az idegsejtek UBE3A-funkcióját, az apai UBE3A-allélnek jelen kell lennie és sértetlennek kell lennie. A nagy 15q11-q13 delécióval rendelkező betegek – akiknél az apai UBE3A allél teljesen hiányzik – nem jelentenek jelöltet erre a mechanizmuson alapuló terápiára. Az UBE3A szekvencia-variánsokkal rendelkező betegeknél az apai UBE3A allél sértetlen, így potenciálisan feloldható. A pontos molekuláris mechanizmus – deléció vs. UPD vs. imprinting-hibák vs. UBE3A-variáns – megállapítása ezért előfeltétele a klinikai vizsgálatba való felvételnek és a jövőbeli jóváhagyott terápia kiválasztásának.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – az Angelman-szindróma és egyéb betegségek, legyenek azok ritkák vagy gyakoriak, területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
