Alagille-szindróma – egy több szervrendszert érintő rendellenesség, amely az epevezetékeket, a szívet, a csontrendszert és a szemet érinti; 2021-ben engedélyezték az első célzott terápiát (maralixibat), és a molekuláris vizsgálat eredménye határozza meg mind a kezelésre való alkalmasságot, mind a prognózist.
A teljes genom szekvenálás mind a JAG1, mind a NOTCH2 gént vizsgálja – beleértve azokat a nagy deléciókat is, amelyek a JAG1-es esetek 7%-át teszik ki –, így olyan molekuláris diagnózist biztosít, amelyet a kizárólag szekvenálásra épülő standard panelek esetleg nem vesznek észre.
Alagille-szindróma
Az Alagille-szindróma (ALGS) egy autoszomális domináns, több szervrendszert érintő rendellenesség, amelyet a JAG1 gén (~97% az esetekből, 20p12.2 kromoszóma) vagy a NOTCH2 gén (~2–3%, 1p12 kromoszóma) kóros variánsai okoznak. A JAG1 gén a Notch jelátviteli útvonalban egy ligandumot kódol, amely kritikus szerepet játszik a sejtek sorsának meghatározásában az epevezetékek, a szív, az érrendszer, a csontváz és a szemek embrionális fejlődése során. Több mint 600 különböző JAG1 patogén variánsról számoltak be, beleértve a missense, nonsense, frameshift és splice site variánsokat, valamint a teljes gén vagy több exon delécióit (az esetek ~7%-a). Az ALGS körülbelül 30 000–50 000 születésből 1-et érint.
A betegség főbb jellemzői az epevezetékek hiányossága (intrahepatikus cholestasis súlyos viszketéssel, sárgasággal és xantómákkal), veleszületett szívhibák (perifériás pulmonalis stenosis ~90%-ban, komplex szívhibák ~15%-ban), pillangócsigolyák a gerinc röntgenfelvételein, posterior embryotoxon a szemészeti vizsgálat során, valamint jellegzetes arcvonások (kiemelkedő homlok, hegyes áll, mélyen ülő szemek). A klinikai súlyosság nagyon változó – még ugyanazon családon belül is, amely azonos JAG1-variánst hordoz –, a szubklinikai májérintettségtől a májátültetést igénylő májelégtelenségig terjed, amely a betegek körülbelül 15–20%-át érinti.
A Maralixibat (Livmarli), egy ileális epesav-transzporter (IBAT) gátló, 2021-ben kapott engedélyt az FDA-tól az Alagille-szindrómában szenvedő, 1 éves vagy annál idősebb betegeknél jelentkező kolestázisos viszketés kezelésére. Csökkenti a szérum epesavszintet, és jelentősen enyhíti az életminőséget rontó, legyengítő viszketést. Az odevixibat (Bylvay) progresszív familiáris intrahepatikus cholestasis (PFIC) kezelésére kapott engedélyt, és jelenleg az ALGS kezelésére is vizsgálják. A májátültetés továbbra is szükséges azoknál a betegeknél, akiknél progresszív májelégtelenség vagy gyógyszeres kezelés ellenére is kezelhetetlen viszketés jelentkezik.
Az ALGS-esetek körülbelül 50–70%-a de novo – a szülők nem érintettek. Az expresszió változékonysága miatt azonban a látszólag nem érintett szülőket is meg kell vizsgálni a finomabb jellegzetességek (posterior embryotoxon, pillangócsigolyák) szempontjából, mielőtt a de novo státuszt megállapítanánk.
A JAG1 gén teljes deléciói az Alagille-szindróma eseteinek 7%-át teszik ki, és ezeket az exon-szekvenálási panelek nem észlelik. A teljes genomszekvenálás egyetlen vizsgálattal mind a szekvencia-variánsokat, mind a szerkezeti átrendeződéseket felismeri.
A JAG1 kórokozó alléljeinek 7%-a olyan teljes génre vagy több exonra kiterjedő deléció, amely a szokásos szekvenálás során nem mutatható ki
Az Alagille-szindrómában szenvedő betegek körülbelül 7%-ánál nagy JAG1-deléciók fordulnak elő – ezek egy exonra korlátozódóktól a teljes gén deléciójáig terjednek, és esetenként a szomszédos génekre is kiterjednek. A standard Sanger-szekvenálás vagy az exon-only NGS panelek nem észlelik a kópiaszám-változásokat, így ezeknél a betegeknél hamis negatív eredményt adnak. Ha egy beteg megfelel az ALGS klinikai kritériumainak, de a JAG1 szekvenálása negatív, akkor MLPA-t vagy kromoszómális mikroszondát kell külön rendelni. A teljes genom szekvenálás ugyanazon adatokból észleli mind a szekvencia-variánsokat, mind a kópiaszám-variánsokat, így kiküszöböli ezt a diagnosztikai hiányosságot és a vele járó időbeli késedelmet.
A molekuláris diagnosztika lehetővé teszi a szívmegfigyelés megtervezését – az ALGS-betegek 15%-ánál olyan komplex szívhibák fordulnak elő, amelyek beavatkozást igényelnek
Míg a perifériás pulmonalis szűkület (amely az ALGS-betegek mintegy 90%-ánál jelentkezik) általában jóindulatú és gyakran a növekedéssel együtt megszűnik, az ALGS-betegek körülbelül 15%-ánál komplex veleszületett szívhibák – Fallot-tetralógia, pulmonalis atrézia, kamrai septumdefektusok – jelentkeznek, amelyek sebészeti beavatkozást igényelnek. A szívvizsgálat minden újonnan diagnosztizált ALGS-beteg esetében a standard ellátás része. A neonatális cholestasisban szenvedő csecsemőknél a molekuláris megerősítés teljes kardiológiai kivizsgálást indít el, még mielőtt a szívhiba klinikailag megnyilvánulna. Molekuláris diagnózis nélkül a cholestaticus csecsemőket kizárólag az epeúti betegség szempontjából vizsgálják, így elmulasztva a kísérő szívbetegséget.
A teljes DNS-ed (nem csak egy része)
A hagyományos genetikai vizsgálatok csak szűk génköröket vizsgálnak, így a genom nagy része kimarad. Mi a teljes genomját szekvenáljuk – minden gént és a gének közötti minden régiót.
Átfogó elemzések és szakértői jelentések
Könnyen érthető, és olyan válaszokat tartalmaz, amelyek alapján Ön és orvosa cselekedhetnek. Nem egy értelmezésre szoruló dokumentum – több mint 200 klinikai jelentés, kategóriák szerint rendezve.
A vizsgád évről évre egyre értékesebbé válik
A DNS-ed nem változik, de a genomkutatás rohamosan fejlődik. Minden hónapban új összefüggéseket fedeznek fel a variánsok és a betegségek között. Ezeket az eredményeket ellenőrizzük, és a jelentéseidet automatikusan frissítjük. A vizsgálatod évről évre egyre értékesebbé válik.
Az eredmények, amelyekkel az orvosok a legnehezebb eseteket is sikeresen kezelik.
Negyven év bizonytalanság. Egyetlen teszt.
Egy beteg évtizedeken át diagnózis nélkül élt az Egyesült Királyság egészségügyi rendszerében. A glasgow-i Queen Elizabeth University Hospital NHS klinikai csapatai által elfogadott Dante-adatok alapján Noonan-szindrómát és egy eddig fel nem fedezett, leukémiával összefüggő RUNX1-variánst azonosítottak. 40 év után végre megkapták a választ.
A teljes szöveg elolvasása teljes képet ad.
Egy beteg időszakos bénulás kivizsgálása céljából kereste fel a Dante-t. A teljes genom elemzése során egy egyidejűleg fennálló örökletes szívbetegséget – Brugada-szindrómát – azonosítottak, amelyet a beteg kezelőorvosa EKG-vizsgálattal megerősített. Az eredmény egy családtag eddig tisztázatlan szívbetegségének hátterét is megmagyarázta. Egyetlen vizsgálat. Minden válasz benne van.
A szekvenálás 2019-ben történt. Az adatok feldolgozása 2021-ben történt.
Jennifer két évvel azelőtt, hogy mellrákot diagnosztizáltak nála, szekvenáltatta a genomját a Dante segítségével. A kezelés megkezdésekor a Dante farmakogenomikai adatai azt mutatták, hogy az előírt kemoterápia súlyos mellékhatásokat okozhat. Orvosa egy alternatív kezelést választott – így ő már az első naptól kezdve hatékony kezelésben részesült.
Minden genetikai kérdésre teljes körű választ érdemel.
Akár ma válaszokat keres, akár a jövőbeli egészségét szeretné megőrizni, a teljes genomjának feltérképezése az egyetlen kiindulási pont.
Ez a családodban öröklődik. Most már megtudhatod, hogy a génjeidben is benne van-e.
A genomja olyan örökletes variánsokat tartalmaz, amelyek olyan betegségekkel állnak összefüggésben, mint a szívbetegségek, a rák és az idegrendszeri betegségek. Mi mindet elemezzük – olyan klinikai mélységben, amely értelmet ad az eredménynek.
További információk →Amikor a hagyományos laborvizsgálatok szerint minden rendben van. Te viszont tudod, hogy nem így van.
A szokásos diagnosztikai vizsgálatok egy előre meghatározott válaszlehetőségek körét vizsgálják. Mi viszont a teljes DNS-edet szekvenáljuk — beleértve azokat a részeket is, amelyek vizsgálatára eddig egyetlen teszt sem készült. Ha a válasz a genomodban rejlik, mi segítünk megtalálni.
További információk →Lehet, hogy a diagnózisa helyes. Lehet, hogy a kezelési terve nem teljes.
A génjei határozzák meg, melyik kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre – és melyiknek nincs. Mi biztosítjuk orvosának azokat az eszközöket és információkat, amelyek alapján összeállíthatja a kezelési tervet.
További információk →Jobb, ha előre tudod, mielőtt valami miatt felmerülne a kérdés.
Vannak, akik nem várják meg a diagnózist vagy a családi kórtörténetet, hogy cselekedjenek. A teljes genomszekvenálás már most teljes képet ad a genetikai háttérről – így Ön és orvosa megalapozott döntéseket hozhatnak, mielőtt a helyzet sürgőssé válna.
További információk →Már elvégeztél egy DNS-tesztet. Íme, amit az nem tudott megmondani neked.
A legtöbb fogyasztói DNS-teszt a genom kevesebb mint 0,1%-át vizsgálja. Mi az egészet.
További információk →Klinikai színvonalú eredmények. Magánszemélyek választják, az orvosok pedig a legbonyolultabb esetek kezeléséhez is rábízzák magukat.
A Dante Genome Test segítségével egy brit állami sürgősségi kórház szakemberei azonosítani tudták a Noonan-szindrómát, valamint egy eddig fel nem fedezett, ritka, leukémiával összefüggő genetikai variánst. Ez az eredmény megváltoztatta a beteg kezelését.
A következő szervezetek által akkreditált és a következő kiadványokban megjelent
Gyakori kérdések a teljes genomszekvenálásról.
Mi a különbség a teljes genomszekvenálás és a célzott genetikai vizsgálat között?
A célzott genetikai vizsgálatok – beleértve a szokásos örökletes rákpaneleket is – egy előre meghatározott listát olvasnak le egy adott génkészlet ismert variánsairól. Úgy tervezték őket, hogy azt keressék, amit már előre tudnak. A teljes genomszekvenálás a teljes genomot vizsgálja: mind a 6 milliárd bázispárt, minden gént, minden gének közötti régiót. A JAMA Oncology folyóiratban megjelent Mayo Clinic-tanulmány megállapította, hogy a standard vizsgálati irányelvek az örökletes rákos mutációval rendelkező betegek több mint felét nem észlelték. A Genomtesztnek nincs rögzített listája.
Mit kapok, amikor elkészülnek az eredményeim?
A Dante Genome szolgáltatás több mint 200, orvosok számára kész jelentést biztosít klinikai kategóriák szerint csoportosítva – örökletes rák, szívbetegségek, ritka betegségek, farmakogenomika, hordozói státusz és egyebek. A jelentéseket a biztonságos Genome Manager felületére töltjük fel, és azok formázása közvetlen klinikai felhasználásra alkalmas. A genomadatok tartósan megőrzésre kerülnek, és a tudomány fejlődésével automatikusan újraelemzésre kerülnek.
Mi történik, ha klinikailag jelentős variánst találnak?
Ha kórokozó vagy valószínűleg kórokozó variánst azonosítunk, azt egyértelműen jelöljük az Ön orvos számára készített jelentésében, amely tartalmazza a klinikai összefüggéseket, a publikált bizonyítékokat és az ajánlott további lépéseket. Javasoljuk, hogy minden klinikailag jelentős eredményt ossza meg kezelőorvosával vagy egy genetikai tanácsadóval, aki segítséget nyújthat a megfigyeléssel, a kockázatcsökkentéssel vagy a családtagok kaszkádvizsgálatával kapcsolatos döntések meghozatalában.
Miben különbözik ez az olyan fogyasztói DNS-tesztektől, mint a 23andMe vagy az AncestryDNA?
A fogyasztói DNS-tesztek olyan genotípus-meghatározó chipeket használnak, amelyek a genom kevesebb mint 0,1%-át olvassák le – ez egy apró, előre kiválasztott halmaz a gyakori variánsokból. Ezeket az ősök és a populációs szintű jellemzők vizsgálatára optimalizálták, nem pedig klinikai genetikai eredmények megállapítására. A Dante Genomteszt a genom 100%-át szekvenálja 30-szoros lefedettséggel, ami ugyanaz a szabvány, mint a klinikai diagnosztikában. A két teszt nem összehasonlítható sem hatókörét, sem módszertanát, sem klinikai hasznosságát tekintve.
Mennyi idő alatt láthatók az eredmények, és hogyan kapjuk meg őket?
A mintavételi készletet a megrendeléstől számított 48 órán belül postázzuk. Amint a mintája megérkezik a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumunkba, a szekvenálás és az elemzés 6–8 hetet vesz igénybe. Az eredményeket biztonságosan a Genome Manager fiókjába továbbítjuk, ahol hozzáférhet a jelentésekhez, megoszthatja azokat orvosával, és automatikus értesítéseket kaphat, amint új eredményeket igazolnak a genomjával összehasonlítva.
Világszerte együttműködünk betegjogi szervezetekkel.
A Dante Labs bármilyen méretű betegjogi szervezettel együttműködik – az Alagille-szindróma és egyéb betegségek, legyenek azok ritkák vagy gyakoriak, területén. Bármely országban működő szervezeteket támogatunk, beleértve a virtuális betegjogi szervezeteket is.
Személyre szabott jelentéseket, csoportos kedvezményeket és a tagjaik igényeire szabott csomagokat kínálunk. Kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot az űrlapon keresztül, és két munkanapon belül visszahívjuk.
- Személyre szabott genomikai jelentések a tagjaid számára
- Csoportos kedvezmények és személyre szabott csomagok
- Bármely ország – beleértve a virtuális csoportokat is
- A lefedett ritka és gyakori betegségek
Üzenet fogadva.
2 munkanapon belül felvesszük Önnel a kapcsolatot. Ha közvetlenül szeretne kapcsolatba lépni velünk: hello@dantelabs.com
Egy teszt.
Egy életre szóló válaszok.
Egy készlet, házhoz szállítva. Teljes genomjának szekvenálása a diagnosztikai döntésekhez használt klinikai szabvány szerint. Több mint 200 orvosok számára kész jelentés, amelyet 6–8 héten belül elküldünk a Genome Manager fiókjába — végleges és a tudomány fejlődésével folyamatosan frissül.
48 órán belül kiszállítjuk · Az eredmények 6–8 héten belül
