Becslések szerint évente a gyógyszer mellékhatások miatt csak az Egyesült Államokban 2 millió kórházi felvételre és 100 000 halálesetre kerül sor. Ezeknek a mellékhatásoknak a nagy része nem előre nem látható – hanem abból adódik, hogy szokásos adagú gyógyszereket írnak fel olyan betegeknek, akiknek genetikai felépítése miatt a szervezetük másképp dolgozza fel ezeket a gyógyszereket.
A farmakogenomika – amely azt vizsgálja, hogy a genetikai variációk hogyan befolyásolják a gyógyszerekre adott reakciót – az a tudomány, amelynek célja a megfelelő gyógyszer, a megfelelő adag és a megfelelő beteg összehangolása. Ez a genomikus adatok egyik leginkább azonnal alkalmazható területe.
Miért hat ugyanaz a gyógyszer különböző embereknél eltérő módon?
A legtöbb gyógyszert a citokróm P450 (CYP450) nevű májenzimcsalád metabolizálja. A DNS-ed határozza meg, hogy ezek az enzimek milyen aktívak. A genetikai variánsoktól függően előfordulhat, hogy egy adott gyógyszert:
- Normális esetben (gyors metabolizáló típus) — a gyógyszer a szokásos adagokban a várt hatást fejti ki
- Túl lassú (gyenge metabolizáló) — a gyógyszer veszélyes mértékben felhalmozódik, ami toxikus hatást vagy súlyos mellékhatásokat okoz
- Túl gyorsan (ultragyors metabolizáló típus) — a gyógyszer kiürül a szervezetből, mielőtt hatni tudna, ami a kezelés kudarcához vezet
- Enyhén csökkent (közepes metabolizmusú) — szükség lehet az adag módosítására
Azoknál a gyógyszereknél, amelyek terápiás tartománya szűk – vagyis ahol a hatékony adag és a toxikus adag közötti különbség csekély –, ezek a genetikai eltérések döntőek lehetnek a gyógyulás és a károsodás között.
A farmakogenomika által leginkább érintett gyógyszerek
Az FDA több mint 300 gyógyszer címkéjére feltüntette a farmakogenomikai információkat. A legjelentősebbek közül klinikai szempontból:
- Klopidogrél (Plavix): Szívroham és sztentbeültetés utáni vérrögképződés megelőzésére alkalmazzák. A betegek körülbelül 30%-a hordoz olyan CYP2C19-variánsokat, amelyek csökkentik a gyógyszer aktiválódását, ezáltal növelve a szív- és érrendszeri események kockázatát.
- Warfarin: egy véralvadásgátló szer, amelynek adagolását jelentősen befolyásolják a CYP2C9 és a VKORC1 variánsai. A genetikai vizsgálatokon alapuló adagolás jelentősen csökkenti mind az alul-, mind a túlzott véralvadásgátlás kockázatát.
- Kodein: A CYP2D6 enzim hatására morfinná alakul. Az ultranagy sebességű metabolizálók a kodeint veszélyesen magas morfinszintre alakíthatják át – ez különösen a gyermekek esetében jelent kockázatot. Az FDA „black-box” figyelmeztetést adott ki erre a kölcsönhatásra vonatkozóan.
- Sztatinok (szimvasztatin): Az SLCO1B1-variánsok növelik a sztatinok által kiváltott myopathia kockázatát. Az ilyen variánssal rendelkező betegeknél szükség lehet egy másik sztatinra vagy az adag csökkentésére.
- Antidepresszánsok (SSRI-k): A CYP2D6 és CYP2C19 génvariánsok befolyásolják a gyakran felírt antidepresszánsok – köztük a szertralin, a fluoxetin és az escitalopram – metabolizmusát. A metabolizációs típusnak megfelelő adagmódosítás javíthatja a gyógyszerek hatékonyságát és csökkentheti a mellékhatásokat.
- Tamoxifen: Emlőrák kezelésére alkalmazzák. A CYP2D6-en keresztül történő gyenge metabolizálók esetében előfordulhat, hogy a szervezet nem képes a tamoxifent aktív formájává alakítani, ami csökkentheti a gyógyszer hatékonyságát.
Mit tartalmaz egy farmakogenomikai jelentés
A Dante Labs farmakogenomikai jelentése meghatározza az Ön metabolizációs státuszát a legfontosabb citokróm P450 gének és egyéb farmakogének tekintetében. A jelentés minden génről a következőket tartalmazza:
- A diplotípusod – az a variánsok kombinációja, amelyet a gén mindkét kópiáján hordozol
- Az Ön becsült anyagcsere-típusa (lassú, közepes, normál, gyors, rendkívül gyors)
- Az érintett gyógyszerek listája a klinikai következményekkel kapcsolatos útmutatással
- Hivatkozások a Klinikai Farmakogenetikai Végrehajtási Konzorcium (CPIC) irányelveire — a farmakogenomikai adagolási ajánlások aranystandardjára
A jelentés orvosok számára készült. Nem arra szolgál, hogy Ön megváltoztassa a gyógyszeres kezelését, hanem az orvosának biztosítja azokat a genetikai információkat, amelyekre szüksége van a gyógyszerfelíráshoz.
Miért jobb a WGS, mint az önálló PGx-panelek?
Az önálló farmakogenomikai panelek általában 10–20 gént vizsgálnak. Ez hasznos, de korlátozott. A teljes genom szekvenálása egyszerre rögzíti az összes farmakogént – beleértve azokat a ritka variánsokat is, amelyek esetleg nem szerepelnek a standard panelben.
Ennél is fontosabb, hogy a teljes genom szekvenálás (WGS) teljes körű genetikai adatállományt biztosít. Ha a vizsgálat után új gyógyszer-gén kölcsönhatást fedeznek fel, a Dante genomadatokat újra elemezhetik a releváns variáns felkutatására – anélkül, hogy új vizsgálatra lenne szükség. Az önálló panelek csak azokról a génekről tudnak jelentést készíteni, amelyek vizsgálatára tervezték őket.
Egy gyakorlati példa
Egy 45 éves beteg koszorúér-stentet kap, és klopidogrél-t írnak fel neki – ez a szokásos vérlemezke-gátló kezelés. Hat hónappal később újabb szívproblémája lép fel. Az esemény utáni elemzésből kiderül, hogy CYP2C19 gyenge metabolizálója – ami azt jelenti, hogy a klopidogrél soha nem aktiválódott hatékonyan a szervezetében. A kezelést prasugrelre váltják, egy alternatív vérlemezke-gátlóra, amely nem igényli a CYP2C19 aktiválását.
Ha a beteg farmakogenomikai profilja már az első recept felírása előtt ismert lett volna, akkor a helyettesítő gyógyszert már az elejétől felírhatták volna – ezzel pedig a második szívproblémát esetleg teljesen el lehetett volna kerülni.
Ez nem egy elméleti eset. A világ kardiológiai osztályain nap mint nap előfordul.
A lényeg
A farmakogenomika nem valami jövőbeli orvostudomány. Ez egy mai, bizonyítékokon alapuló tudományág, amelyet a legfontosabb orvosi szervezetek is támogatnak. Az adatok már ott vannak a genomjában – az egyetlen kérdés az, hogy kiolvasták-e őket.
Gyógyszergenomikai betegségek böngészése →
Kövesse a Dante Labs legújabb bejegyzéseit
Genomikai ismeretek, termékfrissítések és klinikai szempontok – közvetlenül az Ön postaládájába.
