L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X — une maladie cérébrale évolutive chez les garçons qui peut être traitée, mais pour laquelle la fenêtre thérapeutique permettant un traitement curatif se referme dès l'apparition des symptômes ; le diagnostic génétique avant l'apparition des symptômes neurologiques fait donc la différence entre la guérison et la progression de la maladie.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier les variants pathogènes du gène ABCD1, ce qui permet de programmer une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou un traitement génique avant que les modifications visibles à l'IRM, qui définissent la fenêtre thérapeutique étroite, ne disparaissent.
Adrénoleucodystrophie liée au chromosome X
L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD) est une maladie peroxysomale liée au chromosome X causée par des variants pathogènes du gène ABCD1 (membre 1 de la sous-famille D des protéines de la cassette ATP) situé sur le chromosome Xq28, qui code pour la protéine de l'adrénoleucodystrophie (ALDP). L'ALDP transporte les acides gras à très longue chaîne (AGVLC) vers les peroxysomes en vue de leur bêta-oxydation ; son déficit entraîne une accumulation d'AGVLC dans le système nerveux et le cortex surrénal. L'ALD-X est la maladie peroxysomale la plus courante, touchant environ 1 homme sur 17 000. Les femmes porteuses peuvent développer une adrénomyéloneuropathie (AMN) — une maladie de la moelle épinière à progression lente — à l'âge adulte, mais développent rarement la forme cérébrale sévère.
L'ALD-X se manifeste par un éventail de phénotypes cliniques chez les hommes. L'ALD cérébrale infantile (ccALD) — la forme la plus redoutée — se déclare entre 4 et 10 ans et s'accompagne de changements comportementaux, d'un déclin cognitif, de troubles visuels et auditifs, ainsi que d'une détérioration neurologique rapidement progressive conduisant à un état végétatif et au décès dans un délai de 2 à 5 ans en l'absence de traitement. L'apparition de la maladie est imprévisible ; tout homme hémizygote porteur d'une variante pathogène du gène ABCD1 présente un risque d'environ 35 à 40 % de développer une ccALD au cours de sa vie, l'apparition se produisant le plus souvent pendant l'enfance ou au début de l'adolescence. L'adrénomyéloneuropathie (AMN) — chez l'adulte — provoque une paraparésie spastique à progression lente et une neuropathie périphérique. Une insuffisance surrénale (maladie d'Addison) survient chez environ 70 à 80 % des hommes atteints et peut constituer la première manifestation.
La fenêtre thérapeutique pour l'ALD cérébrale est étroite et définie par l'IRM : la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et la thérapie génique (elivaldogène tavalentivec/Lenti-D, approuvée en 2022) stoppent la progression de la maladie, mais uniquement lorsque les lésions visibles à l'IRM sont précoces (score de Loes ≤ 9) et que la fonction neurologique est préservée. Une fois qu'un handicap neurologique important s'est développé, la greffe n'apporte aucun bénéfice. Cela confère une urgence particulière à la détection précoce : les garçons présentant des variants pathogènes du gène ABCD1 doivent subir une IRM cérébrale de surveillance tous les 6 mois entre 4 et 12 ans, avec une orientation immédiate vers une greffe dès la détection de modifications précoces à l'IRM. L'ALD-X est désormais incluse dans les programmes de dépistage néonatal dans de nombreux États américains. Les femmes de la famille porteuses du gène ABCD1 peuvent être identifiées par un test génétique et bénéficier d'un accompagnement psychologique concernant leur risque de 35 à 40 % d'avoir un fils atteint.
La corrélation génotype-phénotype dans l'ALD-X est faible : un même variant du gène ABCD1 peut entraîner une ALD cérébrale infantile chez un membre de la famille et une adrénomyéloneuropathie chez un autre. Le phénotype ne pouvant être prédit à partir du génotype, une surveillance continue est indispensable pour tous les hommes hémizygotes.
Le gène ABCD1 présente plus de 900 variants pathogènes répertoriés, sans zone critique particulière ; un séquençage complet du gène est donc nécessaire. La mesure des AGLC dans le plasma dans le cadre du dépistage néonatal nécessite un séquençage de confirmation du gène ABCD1, ce que permet le séquençage du génome entier.
Il existe plus de 900 variants du gène ABCD1 qui ne se concentrent pas dans une zone spécifique ; seul un séquençage complet du gène permet de les détecter tous
Contrairement aux gènes présentant un petit nombre de variants récurrents courants, le gène ABCD1 comporte plus de 900 variants pathogènes distincts répartis sur l'ensemble du gène, sans qu'aucun « point chaud » ne représente à lui seul plus de quelques pour cent des cas. Cette répartition des variants peu courants implique qu'un panel ABCD1 restreint présenterait une sensibilité inacceptable. Les programmes de dépistage néonatal qui détectent des taux élevés de VLCFA sur des échantillons de sang séché nécessitent un test moléculaire de confirmation de l'ABCD1 pour confirmer le diagnostic et identifier la variante pathogène spécifique en vue d'un dépistage en cascade au sein de la famille. Le séquençage du génome entier fournit des données séquentielles complètes de l'ABCD1, couvrant les 10 exons et les régions introniques adjacentes, avec une analyse simultanée des variants du nombre de copies.
Le dépistage en cascade des parents masculins à risque doit être effectué avant le début de la période de surveillance par IRM
Lorsqu'un garçon reçoit un diagnostic d'ALD de type X, sa mère est obligatoirement porteuse. Ses autres fils — les frères du patient — ont chacun 50 % de chances d'être hémizygotes pour la variante du gène ABCD1. Si un frère non identifié atteint l'âge de 4 ans sans confirmation de la mutation ABCD1, il entre dans la fenêtre de risque d'ALD cérébrale infantile sans bénéficier de la surveillance par IRM qui permettrait de détecter des lésions précoces alors qu'un traitement curatif est encore possible. Le dépistage en cascade du gène ABCD1 chez tous les parents masculins à risque — à l'aide de la variante familiale spécifique identifiée par séquençage du génome entier — permet à tous les garçons d'intégrer le protocole de surveillance avant le début de la fenêtre de risque, offrant ainsi les meilleures chances d'intervention curative.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
Reconnu par et publié dans
Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient dédiées à l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X ou à d'autres maladies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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