Le syndrome de Williams — une affection neurodéveloppementale associée à des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles (sténose aortique supravalvulaire) qui nécessitent une surveillance à vie ; un diagnostic précoce permet de mettre en place une surveillance cardiaque afin de prévenir la mort subite.
Le séquençage du génome entier permet de détecter la microdélétion 7q11.23 — dont la taille varie entre 1,5 Mb (taille typique) et des tailles atypiques —, identifiant ainsi l'haploinsuffisance du gène ELN qui est à l'origine d'une maladie vasculaire évolutive nécessitant un suivi cardiaque proactif.
Syndrome de Williams
Le syndrome de Williams (SW) est une maladie liée à une délétion génétique contiguë, causée par une microdélétion hémizygote d'environ 1,5 à 1,8 Mb sur le chromosome 7q11.23, englobant 26 à 28 gènes. L'haploinsuffisance du gène de l'élastine (ELN) est responsable des manifestations cardiovasculaires ; les délétions des gènes GTF2I et GTF2IRD1 contribuent au profil neurocognitif. Le syndrome de Williams touche environ 1 naissance sur 7 500 à 10 000. La délétion est généralement de novo (~95 %) et médiée par une recombinaison homologue non allélique entre des séquences répétées à faible nombre de copies situées en flanc.
Le syndrome de Williams (WS) se caractérise par un phénotype clinique distinctif : maladies cardiovasculaires (sténose aortique supravalvulaire — SVAS — dans environ 75 % des cas, sténose pulmonaire périphérique, hypertension artérielle), traits faciaux caractéristiques (pompes périorbitaires, iris en étoile, bouche large, petite mâchoire), anomalies du tissu conjonctif (laxité articulaire, peau fine), d'hypercalcémie (en particulier pendant la petite enfance — environ 15 à 50 %), d'une déficience intellectuelle (légère à modérée, QI moyen d'environ 55 à 60) et d'un profil cognitif et comportemental unique caractérisé par une hypersociabilité, d'excellentes capacités verbales par rapport aux aptitudes visuo-spatiales, des difficultés d'attention et de l'anxiété.
Les complications cardiovasculaires constituent la principale cause de morbidité et de mortalité. Le SVAS est une maladie évolutive : la déficience en élastine vasculaire entraîne une sténose artérielle progressive qui ne se limite pas à l'aorte, mais peut toucher n'importe quel lit artériel. Une mort cardiaque subite peut survenir, en particulier pendant la sédation et l'anesthésie, en raison d'une sténose de l'ostium des artères coronaires et d'une ischémie myocardique. Une surveillance cardiologique à vie, comprenant une échocardiographie, un contrôle de la pression artérielle et une évaluation des risques cardiaques avant toute intervention, est obligatoire. L'anesthésie chez les patients atteints de WS nécessite des protocoles spécialisés en raison du risque de collapsus cardiovasculaire.
L'anesthésie chez les patients atteints du syndrome de Williams comporte un risque accru de mortalité : une sténose des artères coronaires peut entraîner une ischémie mortelle sous sédation. Toute intervention nécessitant une anesthésie doit être précédée d'un bilan cardiaque préopératoire réalisé par un cardiologue familiarisé avec le syndrome de Williams.
Les troubles cardiovasculaires associés au syndrome de Williams sont évolutifs et peuvent être mortels en l'absence de surveillance. Le diagnostic moléculaire permet de mettre en place un protocole de surveillance cardiaque à vie qui prévient la mort subite.
La sténose aortique supravalvulaire est une affection évolutive et potentiellement mortelle : un diagnostic précoce permet de mettre en place une surveillance qui sauve des vies
La SVAS dans le syndrome de Williams n'est pas statique : le déficit en élastine entraîne un rétrécissement progressif des artères au fil des années et des décennies. Une surveillance échocardiographique régulière permet de détecter une sténose progressive avant qu'elle ne devienne critique sur le plan hémodynamique, ce qui permet une intervention chirurgicale en temps opportun. Sans diagnostic moléculaire du syndrome de Williams, un enfant présentant un léger retard de développement et des traits faciaux subtils pourrait ne pas bénéficier d'une imagerie cardiaque avant l'apparition de symptômes (syncope, intolérance à l'effort, mort subite). Le séquençage du génome entier (WGS) chez tout enfant présentant un retard de développement permettra de détecter la délétion 7q11.23, déclenchant immédiatement le protocole de surveillance cardiovasculaire.
Le profil cognitif unique du syndrome de Williams — fort sur le plan verbal / faible sur le plan visuo-spatial — nécessite des stratégies pédagogiques spécifiques que les PEI génériques ne prennent pas en compte
Le syndrome de Williams se caractérise par un profil cognitif distinctif qui le différencie des autres causes de déficience intellectuelle : des capacités verbales et une communication sociale relativement préservées, associées à de graves troubles de la construction visuo-spatiale, du traitement des nombres et de la planification motrice. Les approches éducatives standard conçues pour la déficience intellectuelle en général ne tirent pas parti des points forts spécifiques au syndrome de Williams et ne traitent pas ses faiblesses spécifiques. Le diagnostic moléculaire permet aux familles d'accéder à des ressources éducatives adaptées au syndrome de Williams, d'entrer en contact avec l'Association du syndrome de Williams et de mettre en œuvre des stratégies éducatives fondées sur des données probantes, conçues pour ce profil cognitif unique.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
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Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
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