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Rapport sur les affections · Cancer

Maladie de von Hippel-Lindau

Le séquençage du génome entier identifie les variants de VHL et permet de mettre en place les protocoles de surveillance qui détectent les tumeurs à un stade précoce, lorsque les options thérapeutiques sont les plus larges.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie héréditaire causée par des variants du gène VHL, qui entraîne l'apparition de tumeurs et de kystes dans plusieurs organes. Ceux-ci comprennent des hémangioblastomes du cerveau, de la moelle épinière et de la rétine, le cancer du rein à cellules claires, le phéochromocytome et des tumeurs pancréatiques.

Le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) est causé par des variants pathogènes germinaux du gène VHL, qui code pour un composant protéique d'un complexe ubiquitine ligase E3. En conditions normales d'oxygénation, la protéine pVHL cible le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) pour sa dégradation. Lorsque pVHL est dysfonctionnelle, le HIF s'accumule de façon constitutive et active des gènes impliqués dans l'angiogenèse, la prolifération cellulaire et le métabolisme du glucose, même en présence d'un apport suffisant en oxygène. Cet état pseudo-hypoxique favorise la formation de tumeurs particulièrement dans les organes très vascularisés. VHL suit le modèle des deux coups de Knudson pour les gènes suppresseurs de tumeurs : le variant germinal hérité inactive un allèle ; la perte somatique de l'allèle restant déclenche la tumorigenèse.

Le syndrome de von Hippel-Lindau touche environ 1 personne sur 30 000 à 50 000, avec une pénétrance supérieure à 90 % à l'âge de 65 ans. Le syndrome se caractérise par plusieurs types de tumeurs : des hémangioblastomes du cerveau, de la moelle épinière et de la rétine (présents chez 60 à 80 % des porteurs), des kystes rénaux et des carcinomes rénaux à cellules claires (survenant chez environ 70 %, principale cause de mortalité), des phéochromocytomes/paragangliomes (10 à 20 %), des tumeurs neuroendocrines et kystes pancréatiques, des tumeurs du sac endolymphatique, et des cystadénomes de l'épididyme et du ligament large. Environ 10 % des cas sont dus à des variants de novo. L'âge moyen au diagnostic de VHL est de 26 ans, avec une fourchette allant de la petite enfance à la septième décennie.

L'identification d'un variant pathogène de VHL modifie considérablement la prise en charge médicale. Elle déclenche une surveillance complète et à vie, qui commence dans l'enfance : examen annuel de la rétine dès l'âge de 1 an, surveillance annuelle de la tension artérielle dès l'âge de 5 ans, IRM abdominale annuelle dès l'âge de 15 ans, et IRM du cerveau et de la moelle épinière tous les deux ans. Cette approche de surveillance permet de détecter les carcinomes rénaux et les phéochromocytomes à un stade précoce, lorsqu'une chirurgie conservatrice du rein est possible, préservant ainsi la fonction rénale au fil de plusieurs interventions tout au long de la vie. Le bélzutifan, un inhibiteur du HIF-2α approuvé par la FDA, offre une thérapie ciblée pour le carcinome rénal associé à VHL. Le dépistage en cascade permet d'identifier les apparentés à risque avant l'apparition des tumeurs.

Les corrélations génotype-phénotype de VHL sont cliniquement importantes : les variants de type 1 (sans risque de phéochromocytome) suivent des protocoles de surveillance différents de ceux des variants de type 2A/2B/2C (avec risque de phéochromocytome, nécessitant un dépistage supplémentaire).

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Un syndrome de prédisposition tumorale lié au gène VHL, caractérisé par des hémangioblastomes, un carcinome à cellules rénales, des phéochromocytomes et des tumeurs neuroendocrines pancréatiques.

Ce que change un diagnostic

Surveillance multiorganique tout au long de la vie, chirurgie d'épargne néphronique, belzutifan (inhibiteur de HIF-2α), dépistage en cascade, conseil prénatal

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

cerebroretinal angiomatosis; familial cerebelloretinal angiomatosis; Lindau disease; VHL; VHL syndrome; VHL-related von Hippel-Lindau disease; Von Hippel Lindau disease; Von Hippel-Lindau syndrome; Von Hippel-Lindau syndrome (VHL); von Hippel-Lindau syndrome, modifier of

MONDO:0008667OMIM 193300Orphanet 892MedGen 42458

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Le gène VHL est petit, mais environ 20 % des variants pathogènes sont de grandes délétions, qui nécessitent une analyse spécialisée que le séquençage standard ne permet pas.

Les délétions de VHL nécessitent une analyse de délétion-duplication absente des panels classiques

VHL est un gène relativement petit (3 exons), ce qui permet généralement des taux de détection élevés avec un séquençage standard. Cependant, environ 20 % des variants pathogènes de VHL sont des délétions partielles ou complètes du gène. Le séquençage standard à lectures courtes détecte bien les mutations ponctuelles et les petites insertions/délétions, mais peine à identifier les réarrangements structuraux de grande taille. De nombreux panels commerciaux n'incluent pas l'analyse des délétions/duplications pour VHL, ce qui impose un test distinct, souvent fastidieux. Les variants mosaïques de VHL à faible fraction allélique peuvent passer inaperçus avec une profondeur de séquençage standard. Le séquençage du génome entier détecte à la fois les mutations ponctuelles et les variants structuraux en une seule analyse.

La découverte d'un variant de VHL met en place un protocole de surveillance qui sauve des vies

La confirmation d'un variant de VHL déclenche le protocole de surveillance le plus complet en génétique médicale pour un gène unique. Les examens annuels de la rétine dès l'âge de 1 an permettent de détecter précocement les complications des voies optiques. L'IRM abdominale annuelle dès l'âge de 15 ans détecte les cancers du rein et les phéochromocytomes à un stade précoce, lorsqu'une chirurgie conservatrice du rein préserve la fonction rénale au fil de plusieurs interventions tout au long de la vie. Le bélzutifan (Welireg), un inhibiteur du HIF-2α approuvé par la FDA, offre une thérapie ciblée spécifiquement pour le carcinome rénal associé à VHL, constituant une option de traitement adaptée au génotype.

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