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Rapport sur les affections · Métabolisme

Tyrosinémie

Le séquençage complet du génome identifie l'ensemble des variants pathogènes de FAH, confirmant le diagnostic qui permet la mise en place du traitement par nitisinone et distinguant la tyrosinémie de type 1 des types 2 et 3, qui ont une prise en charge et un pronostic différents.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Maladie génétique caractérisée par l'incapacité de l'organisme à décomposer efficacement la tyrosine, un acide aminé. Cela entraîne une accumulation de tyrosine et de ses métabolites dans le sang et les tissus, pouvant provoquer des atteintes hépatiques, rénales et neurologiques.

La tyrosinémie de type 1 (HT1) est une maladie autosomique récessive causée par un déficit en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH, chromosome 15q25.1), la dernière enzyme de la voie de dégradation de la tyrosine. Le déficit en FAH entraîne l'accumulation de fumarylacétoacétate et de maléylacétoacétate, des agents alkylants qui endommagent directement les hépatocytes et les cellules tubulaires rénales. La HT1 est la plus sévère des trois tyrosinémies ; elle touche environ 1 naissance sur 100 000 dans le monde, avec une prévalence plus élevée au Québec (1 sur 16 500) et en Scandinavie.

Avant l'introduction de la nitisinone, la HT1 se manifestait par une insuffisance hépatique aiguë dans la petite enfance (souvent mortelle au cours de la première année), une maladie hépatique chronique avec cirrhose évolutive, un syndrome de Fanconi rénal, des crises neurologiques de type porphyrique avec douleurs neuropathiques sévères, et un carcinome hépatocellulaire (CHC), qui s'est développé chez environ 37 % des patients survivant jusqu'à l'âge de 2 ans. La transplantation hépatique était le seul traitement définitif, avec une morbidité et une mortalité importantes.

La nitisinone (NTBC, Orfadin), approuvée en 2002, inhibe la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (une enzyme située en amont de FAH dans la voie de la tyrosine), empêchant la formation des métabolites toxiques. Associée à une restriction alimentaire en tyrosine et en phénylalanine, la nitisinone a transformé la HT1, d'une maladie uniformément mortelle, en une maladie chronique gérable. Lorsqu'elle est débutée en période néonatale (idéalement dans le premier mois de vie), la nitisinone prévient les lésions hépatiques, supprime les crises neurologiques et réduit fortement (sans la supprimer) le risque de CHC. Une surveillance hépatique à vie du CHC, avec dosage de l'alpha-fœtoprotéine et imagerie du foie, reste nécessaire, car le risque de CHC, bien que réduit, n'est pas nul.

La nitisinone doit être débutée dans le premier mois de vie pour obtenir des résultats optimaux. Chaque semaine de retard dans la mise en route du traitement permet l'accumulation de métabolites hépatotoxiques qui provoquent des lésions hépatiques irréversibles. Le dépistage néonatal détecte la HT1 par l'élévation de la succinylacétone.

Les 2 maladies que nous analysons

Tyrosinémie

Autosomique récessif

Trouble métabolique héréditaire à transmission autosomique récessive, causé par des mutations dans les gènes FAH, HPD et TAT. Il se caractérise par le déficit de l'une des enzymes impliquées dans le métabolisme de la tyrosine. Il entraîne une élévation du taux de tyrosine dans le sang ainsi qu'une accumulation de tyrosine et de ses dérivés dans le foie, les reins, le système nerveux et d'autres organes.

Ce que change un diagnostic

Nitisinone (NTBC/Orfadin) à vie ; régime pauvre en tyrosine et en phénylalanine ; surveillance de l'AFP et par IRM hépatique pour le dépistage du CHC ; transplantation hépatique en cas de résistance à la nitisinone ou de CHC ; suivi de la fonction rénale

Gènes analysés

Inclut 4 sous-types associés ↓
  • transient tyrosinemia of the newborn
  • tyrosinemia type I
  • tyrosinemia type II
  • tyrosinemia type III
MONDO:0004741MedGen 541332

Hawkinsinurie

Autosomique dominant

Causée par des variants du gène HPD, qui perturbent la dégradation de la tyrosine et peuvent entraîner une acidose métabolique et une croissance insuffisante pendant la petite enfance, la situation s'améliorant généralement avec l'âge.

Ce que change un diagnostic

Cette information permet d'expliquer la présence de métabolites anormaux de la tyrosine et de donner des conseils alimentaires pendant la petite enfance.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

4-alpha-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase deficiency; 4-HPPD deficiency; 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiency

MONDO:0007700OMIM 140350Orphanet 2118MedGen 419319

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le dépistage néonatal détecte des taux élevés de succinylacétone, mais une confirmation moléculaire sur le gène FAH est indispensable pour distinguer l'HT1 d'une tyrosinémie transitoire du nouveau-né ou des tyrosinémies de types 2 et 3.

La nitisinone débutée dans le premier mois de vie prévient l'insuffisance hépatique, mais un traitement tardif réduit la diminution du risque de CHC

Les études montrent une corrélation nette entre l'âge de début du traitement par nitisinone et les résultats à long terme. Les patients traités avant 1 mois ont une fonction hépatique presque normale et le risque de CHC le plus faible. Les patients traités entre 1 et 6 mois ont de bons résultats, mais un risque résiduel légèrement plus élevé. Les patients traités après 6 mois ont accumulé des lésions hépatiques qui peuvent ne pas être entièrement réversibles. La confirmation moléculaire rapide des variants de FAH après un dépistage néonatal positif permet d'instaurer la nitisinone immédiatement, dans les premières semaines de vie, avant que les lésions hépatiques ne commencent.

La nitisinone réduit le risque de CHC sans l'éliminer : une surveillance hépatique à vie est indispensable, même avec un traitement optimal

Avant la nitisinone, environ 37 % des patients atteints de HT1 survivant jusqu'à l'âge de 2 ans développaient un CHC. La nitisinone débutée précocement réduit fortement ce risque, mais des cas de CHC ont été rapportés chez des patients traités par nitisinone, en particulier chez ceux ayant débuté le traitement plus tard ou ayant une observance insuffisante. Tous les patients atteints de HT1 nécessitent une surveillance hépatique à vie, par dosage de l'alpha-fœtoprotéine et IRM hépatique. Le diagnostic moléculaire de FAH permet de maintenir cette surveillance du cancer tout au long de l'adolescence et de l'âge adulte, période critique où l'observance du traitement diminue généralement et où la surveillance risque d'être interrompue.

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