Tyrosinémie de type 1 — maladie hépatique autrefois mortelle que la nitisinone a transformée en une affection gérable, mais pour laquelle la surveillance du carcinome hépatocellulaire doit se poursuivre tout au long de la vie, car le risque de cancer n'est pas éliminé.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier toutes les variantes pathogènes du gène FAH, ce qui confirme le diagnostic permettant d'instaurer un traitement par la nitisinone et de distinguer la tyrosinémie de type 1 des types 2 et 3, dont la prise en charge et le pronostic diffèrent.
Tyrosinémie de type 1
La tyrosinémie de type 1 (HT1) est une maladie autosomique récessive due à un déficit en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH, chromosome 15q25.1) — la dernière enzyme de la voie de dégradation de la tyrosine. Le déficit en FAH entraîne une accumulation de fumarylacétoacétate et de maléylacétoacétate, des agents alkylants qui endommagent directement les hépatocytes et les cellules tubulaires rénales. La HT1 est la plus grave des trois tyrosinémies et touche environ 1 naissance sur 100 000 dans le monde, avec une prévalence plus élevée au Québec (1 sur 16 500) et en Scandinavie.
Avant l'apparition de la nitisinone, l'HT1 se manifestait par une insuffisance hépatique aiguë chez le nourrisson (souvent mortelle au cours de la première année), une maladie hépatique chronique avec cirrhose progressive, un syndrome de Fanconi rénal, des crises neurologiques de type porphyrie accompagnées de douleurs neuropathiques sévères, ainsi qu'un carcinome hépatocellulaire (CHC) — qui se développait chez environ 37 % des patients ayant survécu jusqu'à l'âge de 2 ans. La transplantation hépatique constituait le seul traitement définitif, mais elle s'accompagnait d'une morbidité et d'une mortalité importantes.
La nitisinone (NTBC, Orfadin), autorisée en 2002, inhibe la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase — une enzyme en amont de la FAH dans la voie de la tyrosine —, empêchant ainsi la formation de métabolites toxiques. Associée à un régime alimentaire pauvre en tyrosine et en phénylalanine, la nitisinone a transformé l'HT1, qui était auparavant une affection systématiquement mortelle, en une maladie chronique gérable. Lorsqu'elle est instaurée pendant la période néonatale (idéalement au cours du premier mois de vie), la nitisinone prévient les lésions hépatiques, élimine les crises neurologiques et réduit considérablement (sans toutefois l'éliminer) le risque de CHC. Une surveillance hépatique à vie pour le CHC, comprenant un suivi de l'alpha-fœtoprotéine et une imagerie hépatique, est nécessaire car le risque de CHC, bien que réduit, n'est pas nul.
Pour obtenir les meilleurs résultats possibles, le traitement par la nitisinone doit être instauré au cours du premier mois de vie. Chaque semaine de retard dans le traitement favorise l'accumulation de métabolites hépatotoxiques susceptibles de causer des lésions hépatiques irréversibles. Le dépistage néonatal permet de détecter l'HT1 grâce à un taux élevé de succinylacétone.
Le dépistage néonatal permet de détecter un taux élevé de succinylacétone, mais une confirmation moléculaire de l'HT1 est nécessaire pour distinguer cette affection de la tyrosinémie transitoire du nouveau-né et des tyrosinémies de types 2 et 3.
La nitisinone, administrée dès le premier mois de vie, prévient l'insuffisance hépatique — mais un traitement tardif réduit l'efficacité de la prévention du CHC
Des études démontrent une corrélation claire entre l'âge au moment de l'instauration du traitement par la nitisinone et les résultats à long terme. Les patients chez lesquels le traitement a été instauré avant l'âge d'un mois présentent une fonction hépatique quasi normale et le risque de CHC le plus faible. Les patients chez lesquels le traitement a été instauré entre 1 et 6 mois obtiennent de bons résultats, mais présentent un risque résiduel légèrement plus élevé. Les patients chez lesquels le traitement a été instauré après 6 mois ont accumulé des lésions hépatiques qui pourraient ne pas être entièrement réversibles. La confirmation moléculaire rapide des variants de l'HFN après un dépistage néonatal positif permet d'instaurer immédiatement un traitement par la nitisinone dès les premières semaines de vie, avant que les lésions hépatiques ne commencent.
La nitisinone réduit le risque de cirrhose hépatique chronique, mais ne l'élimine pas : une surveillance hépatique à vie est indispensable, même en cas de traitement optimal
Avant l'introduction de la nitisinone, environ 37 % des patients atteints d'HT1 ayant survécu jusqu'à l'âge de 2 ans développaient un CHC. Une nitisinone administrée dès le début réduit considérablement ce risque — mais des cas de CHC ont été signalés chez des patients traités par la nitisinone, en particulier chez ceux qui ont commencé le traitement tardivement ou dont l'observance était insuffisante. Tous les patients atteints de HT1 nécessitent une surveillance hépatique à vie, comprenant la mesure des taux d'alpha-fœtoprotéine et une IRM hépatique. Le diagnostic moléculaire de l'HFA garantit le maintien de cette surveillance du cancer tout au long de l'adolescence et de l'âge adulte — une période critique durant laquelle l'observance du traitement diminue généralement et où la surveillance peut être négligée.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
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Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
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