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Rapport sur les affections · Métabolisme

Diabète de type 1

Le séquençage du génome entier fournit un typage HLA-DR/DQ complet (principaux déterminants génétiques du risque de diabète de type 1 (T1D)) en complément des variants du score de risque polygénique, ce qui permet de stratifier les enfants à risque pour des programmes de prévention et de dépistage à l'ère du téplizumab.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Trouble métabolique caractérisé par une glycémie anormalement élevée, résultant d'une diminution de la production d'insuline ou d'une résistance/désensibilisation à l'insuline.

Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune au cours de laquelle la destruction des cellules bêta pancréatiques, médiée par les lymphocytes T, entraîne une carence absolue en insuline. Le T1D présente une architecture génétique forte mais complexe : l'héritabilité est d'environ 80 %, mais la pénétrance est incomplète, ce qui reflète l'influence importante de facteurs modificateurs non génétiques (environnementaux et infectieux). Les gènes de classe II du HLA représentent environ 40 à 50 % du risque génétique total de T1D. Les combinaisons d'haplotypes HLA à risque le plus élevé, en particulier DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) et DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02), entraînent un risque de T1D au cours de la vie nettement plus élevé lorsqu'elles sont héritées ensemble.

Les enfants hétérozygotes composites DR3/DR4 (un haplotype DR3-DQ2 et un haplotype DR4-DQ8) ont un risque de T1D au cours de la vie d'environ 5 à 10 %, contre environ 0,4 % dans la population générale. Les apparentés au premier degré de patients atteints de T1D porteurs du génotype DR3/DR4 présentent un risque absolu encore plus élevé, pouvant atteindre 15 à 25 % au cours de la vie. Les haplotypes HLA protecteurs, en particulier HLA-DRB1*15:02 (DR15) associé à DQ6, réduisent nettement le risque de T1D, même en présence d'allèles à risque. D'autres loci non HLA (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) ont des effets individuels modestes, mais un risque polygénique combiné important.

L'approbation par la FDA en 2022 du téplizumab (Tzield), un anticorps monoclonal anti-CD3 qui a retardé l'apparition du T1D d'une médiane de 2 ans ou plus chez des personnes à haut risque présentant plusieurs autoanticorps, dans l'étude TrialNet, a transformé l'utilité clinique de la stratification génétique du risque de T1D. Les personnes porteuses d'un HLA à haut risque peuvent désormais faire l'objet d'un suivi par dépistage des autoanticorps anti-îlots (identification du T1D présymptomatique de stade 1). Celles qui présentent 2 autoanticorps ou plus sont éligibles au téplizumab, premier traitement modificateur de la maladie capable de retarder, voire de prévenir potentiellement, l'apparition clinique du T1D. La stratification du risque génétique chez les enfants et les frères et sœurs de patients atteints de T1D devient ainsi directement exploitable, ce qui n'était pas possible avant 2022.

Le diabète monogénique de type MODY, causé par des variants d'un seul gène tels que GCK, HNF1A, HNF4A et d'autres facteurs de transcription des cellules bêta, peut imiter un T1D à début précoce, mais nécessite une approche thérapeutique totalement différente. Distinguer le T1D du MODY exige une évaluation moléculaire complète.

La maladie que nous analysons

Trouble métabolique caractérisé par une glycémie anormalement élevée, résultant d'une diminution de la production d'insuline ou d'une résistance/désensibilisation à l'insuline.

Ce que change un diagnostic

Teplizumab (Tzield) pour le DT1 présymptomatique de stade 2 (approuvé par la FDA en 2022) ; insulinothérapie substitutive dès le début clinique du DT1 ; dépistage des auto-anticorps TrialNet pour les proches à haut risque ; systèmes de délivrance d'insuline en boucle fermée

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

diabetes; diabetes mellitus (disease); DM

Inclut 48 sous-types associés ↓
  • cystic fibrosis-related diabetes
  • DEND syndrome
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 1
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 1
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 3
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 4
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 5
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 2
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 3
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 4
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 1
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 2
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 3
  • diabetic ketoacidosis
  • EIF2B1-related permanent neonatal diabetes with transient liver dysfunction
  • Fanconi renotubular syndrome 4 with maturity-onset diabetes of the young
  • gestational diabetes
  • intermediate DEND syndrome
  • latent autoimmune diabetes in adults
  • lipoatrophic diabetes
  • maternally-inherited diabetes and deafness
  • maturity-onset diabetes of the young
  • maturity-onset diabetes of the young type 1
  • maturity-onset diabetes of the young type 10
  • maturity-onset diabetes of the young type 11
  • maturity-onset diabetes of the young type 13
  • maturity-onset diabetes of the young type 14
  • maturity-onset diabetes of the young type 2
  • maturity-onset diabetes of the young type 3
  • maturity-onset diabetes of the young type 4
  • maturity-onset diabetes of the young type 6
  • maturity-onset diabetes of the young type 7
  • maturity-onset diabetes of the young type 8
  • maturity-onset diabetes of the young type 9
  • maturity-onset diabetes of the young, type 12
  • monogenic diabetes
  • neonatal diabetes mellitus
  • neonatal diabetes mellitus with congenital hypothyroidism
  • permanent neonatal diabetes mellitus
  • permanent neonatal diabetes mellitus 1
  • permanent neonatal diabetes mellitus-pancreatic and cerebellar agenesis syndrome
  • renal cysts and diabetes syndrome
  • transient neonatal diabetes mellitus
  • type 1 diabetes mellitus
  • type 2 diabetes mellitus
  • type 5 diabetes mellitus
MONDO:0005015MedGen 8350

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le typage HLA pour la stratification du risque de DT1 requiert une détermination à haute résolution à 4 chiffres des allèles de classe II. Le séquençage du génome entier fournit un haplotypage complet de HLA-DR/DQ, associé à l'évaluation des variants du score de risque polygénique et des gènes MODY au sein d'un seul et même test.

L'identification d'un HLA à haut risque permet d'accéder à la prévention par téplizumab, ainsi qu'à la surveillance des autoanticorps avant l'apparition des symptômes

L'éligibilité au téplizumab requiert un diagnostic de T1D présymptomatique de stade 2 : la présence de 2 autoanticorps anti-îlots ou plus et une tolérance au glucose anormale. L'identification du T1D de stade 2 nécessite une surveillance systématique des autoanticorps, ciblée sur les personnes connues pour présenter un risque génétique élevé. Sans stratification du risque HLA, cette surveillance ne concerne que les apparentés au premier degré de patients atteints de T1D (qui bénéficient du dépistage TrialNet) ; la population beaucoup plus nombreuse de personnes génétiquement à risque, sans antécédent familial de T1D, n'est pas identifiée de façon systématique. Le typage HLA par séquençage du génome entier permet d'identifier ces personnes à haut risque et de déclencher le dépistage des autoanticorps ainsi que l'inclusion dans TrialNet.

Le séquençage du génome entier évalue simultanément les gènes MODY, permettant de distinguer le T1D d'un diabète monogénique traitable

Le diabète de type MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), causé par des variants hétérozygotes uniques dans GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B et d'autres gènes, est fréquemment confondu avec un diabète de type 1 (T1D) ou de type 2. Le MODY représente environ 1 à 2 % de l'ensemble des diagnostics de diabète, mais pourrait concerner jusqu'à 5 à 10 % des cas de diabète à début précoce. La distinction clinique est déterminante : le MODY-GCK ne nécessite généralement aucun traitement ; les MODY-HNF1A et HNF4A sont extrêmement sensibles aux sulfonylurées et peuvent ne pas nécessiter d'insuline. Le séquençage du génome entier évalue les haplotypes HLA pour le risque de T1D en parallèle du séquençage complet du panel de gènes MODY, une combinaison qui permet de lever l'ambiguïté diagnostique dans les présentations atypiques de diabète à début précoce.

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