Toxicité des thiopurines — Les variants des gènes TPMT et NUDT15 provoquent une insuffisance médullaire potentiellement mortelle sous azathioprine, mercaptopurine et thioguanine, à des doses pourtant bien tolérées par la plupart des patients.
Le séquençage du génome entier permet d'obtenir simultanément un génotypage complet des gènes TPMT et NUDT15 — les deux gènes qui, ensemble, expliquent la grande majorité des cas de toxicité sévère liée aux thiopurines, y compris les variants du gène NUDT15 responsables de la toxicité chez les patients d'Asie de l'Est présentant un profil TPMT normal.
Toxicité des thiopurines — TPMT et NUDT15
Les thiopurines — l'azathioprine (Imuran), la 6-mercaptopurine (6-MP) et la 6-thioguanine (6-TG) — sont des agents immunosuppresseurs et cytotoxiques largement utilisés dans le traitement des hémopathies malignes (leucémie lymphoblastique aiguë), des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, des maladies auto-immunes, des transplantations d'organes, ainsi qu'en traitement d'entretien dans la polyarthrite rhumatoïde. Le principal risque de toxicité est une myélosuppression sévère, potentiellement mortelle — une insuffisance médullaire entraînant une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie mettant la vie en danger. Deux gènes pharmacogéniques sont responsables de la majorité des cas de toxicité cliniquement significative liée aux thiopurines : le TPMT (thiopurine S-méthyltransférase) et le NUDT15 (nudix hydrolase 15).
Le gène TPMT inactive les thiopurines ; une activité insuffisante du TPMT entraîne une accumulation de nucléotides de thioguanine cytotoxiques à des concentrations provoquant une myélosuppression sévère. Environ 10 % de la population présente un métabolisme intermédiaire du TPMT (hétérozygotes pour un variant à perte de fonction), et environ 0,3 % présente un métabolisme lent (homozygotes). La notice de la FDA pour l'azathioprine et le 6-MP comprend des recommandations concernant le dépistage de la TPMT. Le gène NUDT15 dégrade le triphosphate de thioguanine ; les variants de NUDT15 avec perte de fonction entraînent de la même manière une accumulation de métabolites toxiques. Il est important de noter que les variants du gène NUDT15 sont fréquents chez les populations d'Asie de l'Est, d'Asie du Sud et hispaniques, mais rares chez les personnes d'ascendance européenne — ce qui explique l'observation selon laquelle de nombreux patients d'Asie de l'Est développent une toxicité sévère aux thiopurines malgré un génotypage TPMT normal. Le variant NUDT15*2 (p.Arg139Cys) est le variant pathogène le plus courant.
Le CPIC fournit des recommandations de niveau A (niveau de preuve le plus élevé) concernant à la fois le gène TPMT et le gène NUDT15 dans le cadre du traitement par thiopurines, préconisant une réduction de la posologie chez les métaboliseurs intermédiaires pour ces deux gènes, ainsi qu’un traitement alternatif ou une réduction drastique de la posologie chez les métaboliseurs lents. La combinaison d'une hétérozygotie composée TPMT*3A, d'une perte de fonction homozygote NUDT15, ou de toute combinaison de génotypes de métaboliseurs lents TPMT et NUDT15, crée le risque de toxicité le plus élevé, pouvant aller jusqu'à une incapacité totale à tolérer même des doses très faibles de thiopurines. Il est essentiel de tester les deux gènes simultanément — comme le permet le séquençage du génome entier — car les patients présentant un TPMT normal peuvent avoir des variants du gène NUDT15 qui expliquent leur toxicité.
Les variants du gène NUDT15 sont responsables de la plupart des cas de toxicité liée aux thiopurines chez les patients d'Asie de l'Est, d'Asie du Sud et d'origine hispanique dont le test TPMT est normal. Un test TPMT monogénique ne permet pas de détecter le principal facteur de toxicité chez ces populations.
Les tests portant uniquement sur le gène TPMT ne détectent pas le gène NUDT15, principal gène impliqué dans la toxicité des thiopurines chez les patients d'Asie de l'Est et d'Asie du Sud. Les recommandations de niveau A du CPIC exigent la prise en compte de ces deux gènes. Le séquençage du génome entier permet de les couvrir tous les deux en un seul test.
Se limiter au test TPMT ne permet pas de détecter le facteur de toxicité chez les patients d'Asie de l'Est
Le TPMT*3A — l'allèle de perte de fonction du gène TPMT le plus courant — présente une fréquence de porteurs d'environ 5 % chez les Européens, mais inférieure à 1 % dans les populations d'Asie de l'Est. Le NUDT15*2 — l'allèle de perte de fonction du gène NUDT15 le plus courant — présente des fréquences d'environ 8 à 14 % dans les populations d'Asie de l'Est, mais est très rare chez les Européens. Il existe de nombreux cas documentés de patients d'Asie de l'Est ayant présenté une myélosuppression sévère induite par les thiopurines après un test TPMT normal, et qui se sont par la suite révélés être de mauvais métaboliseurs du gène NUDT15. Jusqu'à ce que le test NUDT15 soit ajouté aux panels pharmacogénomiques standard, ces patients ne disposaient d'aucune explication fondée sur le mécanisme de leur toxicité. Le séquençage du génome entier identifie systématiquement les diplotypes complets d'allèles « star » pour les gènes TPMT et NUDT15.
La combinaison de phénotypes — TPMT intermédiaire et NUDT15 intermédiaire — entraîne une toxicité d'une gravité inattendue
Les recommandations du CPIC soulignent que les patients présentant un métabolisme intermédiaire à la fois pour le gène TPMT et le gène NUDT15 — une combinaison pouvant se rencontrer dans n'importe quelle population — sont exposés à une toxicité équivalente à celle observée chez les métaboliseurs lents pour l'un ou l'autre de ces gènes pris isolément. Ce risque de toxicité synergique n'est mis en évidence que lorsque le génotypage des deux gènes est effectué simultanément. Un patient dont le test indique « TPMT intermédiaire — envisager une réduction de la dose », mais qui n'a pas également subi de test pour le NUDT15, pourrait recevoir une dose de thiopurine trop élevée s'il est également intermédiaire pour le NUDT15. Le séquençage du génome entier fournit simultanément les deux diplotypes, permettant ainsi l'évaluation combinée du phénotype que le CPIC recommande explicitement.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
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Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
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