La thalassémie — la maladie monogénique la plus répandue au monde, dans laquelle le génotype complet de la globine détermine si une personne est porteuse asymptomatique, souffre d'une affection chronique traitable ou présente une maladie nécessitant des transfusions.
Le séquençage du génome entier permet de séquencer l'intégralité des clusters de gènes de l'alpha-globine (HBA1/HBA2) et de la bêta-globine (HBB), mettant en évidence chaque délétion, mutation ponctuelle et combinaison hétérozygote composée — c'est-à-dire l'architecture complète que les dépistages standard des porteurs ne permettent pas de caractériser.
Thalassémie
Les syndromes de thalassémie sont des hémoglobinopathies autosomiques récessives causées par une production réduite ou absente de chaînes alpha ou bêta de la globine, ce qui entraîne un déséquilibre dans la synthèse des chaînes de globine, une érythropoïèse inefficace et une anémie hémolytique chronique. Collectivement, les thalassémies constituent les troubles monogéniques les plus courants dans le monde : on estime que 270 millions de personnes sont porteuses d'une variante de la thalassémie et qu'environ 60 000 enfants gravement atteints naissent chaque année. Les fréquences de porteurs de la thalassémie sont les plus élevées dans les régions où le paludisme est endémique : la Méditerranée, l'Afrique subsaharienne, le Moyen-Orient, l'Asie du Sud et du Sud-Est, ainsi que le sud de la Chine.
L'alpha-thalassémie est causée par des délétions ou des mutations affectant les gènes HBA1 et HBA2 situés sur le chromosome 16p13.3. Comme il existe quatre copies des gènes de l'alpha-globine (deux HBA1 et deux HBA2 sur chaque chromosome 16), la gravité de l'alpha-thalassémie suit un gradient dépendant du dosage : un gène délété (porteur silencieux de l'alpha-thalassémie), deux gènes délétés (trait de l'alpha-thalassémie), trois gènes délétés (maladie HbH, anémie modérée), quatre gènes délétés (hydrops fœtal Hb Bart, systématiquement mortel in utero sans intervention). La bêta-thalassémie est causée par des mutations ponctuelles ou de petites insertions/délétions dans le gène HBB. La bêta-thalassémie majeure (anémie de Cooley, bêta⁰/bêta⁰) nécessite des transfusions à vie ; la bêta-thalassémie intermédiaire présente une gravité variable ; le trait bêta-thalassémique est asymptomatique.
L'architecture génétique de la thalassémie compte parmi les plus complexes de toutes les maladies mendéliennes. Plus de 300 variants de la bêta-globine et des dizaines de types de délétions de l'alpha-globine ont été caractérisés. L'hétérozygotie composée — c'est-à-dire le fait d'hériter de variants de thalassémie différents de chaque parent — donne lieu à des phénotypes qui ne peuvent être prédits à partir de l'un ou l'autre variant pris isolément. La co-hérédité de l'alpha-thalassémie et de la bêta-thalassémie modifie la gravité de la maladie : la présence concomitante d'alpha-thalassémie réduit le déséquilibre des chaînes de globine dans la bêta-thalassémie, améliorant paradoxalement l'état du patient. La thérapie génique (betibeglogène autotemcel, approuvée en 2022) et l'édition génétique (exagamglogène autotemcel/exa-cel, approuvée en 2023) offrent un potentiel curatif pour les patients dépendants des transfusions, rendant le génotypage définitif directement compatible avec le traitement.
La thalassémie alpha et la thalassémie bêta impliquent des gènes et des modes de transmission différents. Les combinaisons hétérozygotes composées donnent lieu à des phénotypes cliniques distincts qui ne peuvent être prédits à partir des seuls tests de variants individuels.
Tests de dépistage standard des porteurs de variantes régionales courantes de la thalassémie. Ils ne permettent pas de déterminer le génotype complet de la délétion de l'alpha-globine, les états d'hétérozygotie composée, ni les loci modificateurs qui déterminent la gravité clinique et le risque reproductif.
Le nombre de copies du gène de l'alpha-globine nécessite une résolution à l'échelle du génome — les panels de SNP ne permettent pas de le déterminer
L'alpha-thalassémie est principalement causée par des délétions importantes qui suppriment un ou les deux gènes de l'alpha-globine d'un chromosome. Pour déterminer le nombre de copies fonctionnelles résiduelles du gène de l'alpha-globine — principal facteur déterminant de la gravité clinique —, il est nécessaire de procéder à une cartographie de la délétion avec caractérisation des points de rupture. Les panels de dépistage des porteurs basés sur les SNP ne détectent pas les délétions génétiques. Même les tests de délétion ciblés (MLPA, Gap-PCR) n'évaluent que les types de délétions régionales les plus courants et peuvent passer à côté de délétions rares ou atypiques. Le séquençage du génome entier cartographie toutes les délétions de l'alpha-globine, détermine le nombre précis de copies du gène et caractérise les points de rupture — informations nécessaires pour distinguer le trait de l'alpha-thalassémie (configurations de délétion « cis » vs « trans ») et prédire le risque d'hydrops fœtal.
Pour pouvoir bénéficier d'une thérapie génique, il faut disposer du génotype définitif — et non d'un résultat de dépistage
L'autorisation de mise sur le marché du betibeglogène autotemcel (Zynteglo, 2022) et de l'exa-cel (Casgevy, 2023) pour le traitement de la bêta-thalassémie nécessitant des transfusions a permis de faire du génotypage définitif du gène HBB un critère direct d'éligibilité au traitement. Les critères d'éligibilité à la thérapie génique précisent le génotype de la bêta-thalassémie et, dans certains protocoles, excluent certains types de variants. Pour les patients évalués en vue d'une thérapie génique curative ou d'une édition génétique, le génotype complet de la globine — y compris l'identification de toute alpha-thalassémie co-héréditaire susceptible d'affecter la réponse au traitement — doit être établi avec certitude. Le séquençage du génome entier fournit ce génotype définitif en un seul test complet.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans la thalassémie ou d'autres maladies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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