Pharmacogénomique

DPYDToxicité des fluoropyrimidines

Le gène DPYD code l'enzyme qui dégrade les chimiothérapies à base de fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine). Une activité réduite entraîne une accumulation toxique du médicament, pouvant parfois être fatale.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Analyse les quatre variants de référence du CPIC, y compris l'haplotype HapB3 ; les allèles non fonctionnels plus rares ne sont pas évalués.

TPMTMéthylation des thiopurines

TPMT transforme les thiopurines en métabolites inactifs par méthylation. Une activité réduite oriente le médicament vers la moelle osseuse, où il peut provoquer une myélosuppression sévère, parfois potentiellement mortelle.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Analyse les allèles *2, *3B et *3C, responsables de la majorité des déficits en TPMT. La présence simultanée de *3B et *3C est considérée comme *3A in cis (convention du CPIC pour les données non phasées) ; les allèles plus rares ne sont pas évalués et la mesure de l'activité enzymatique reste la référence clinique.

NUDT15Tolérance aux thiopurines

NUDT15 inactive les métabolites des thiopurines. Une activité réduite favorise leur accumulation dans la moelle osseuse, augmentant le risque de myélosuppression sévère.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 est l'allèle à fonction réduite le plus fréquent (notamment dans les populations est-asiatiques et hispaniques) ; les allèles plus rares ne sont pas évalués.

CYP3A5Élimination du tacrolimus

CYP3A5 assure l'élimination du tacrolimus, un immunosuppresseur utilisé lors des greffes. La majorité des personnes portent deux copies de l'allèle non fonctionnel *3 et éliminent lentement le médicament ; celles qui expriment l'enzyme l'éliminent rapidement et présentent des concentrations sanguines plus faibles avec une dose standard.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Analyse *3, *6 et *7. *3 étant l'allèle le plus courant dans la plupart des populations, la majorité des personnes d'ascendance européenne sont non-expresseurs ; *6 et *7 concernent principalement les populations d'ascendance africaine. Les allèles plus rares ne sont pas évalués.

SLCO1B1Risque de myopathie sous statines

SLCO1B1 assure le transport des statines vers le foie. Les allèles à fonction réduite augmentent les concentrations sanguines de statines et le risque d'effets secondaires musculaires — un effet particulièrement marqué avec la simvastatin, mais pour lequel le CPIC émet également des recommandations concernant l'atorvastatin, la fluvastatin, la lovastatin, la pitavastatin, la pravastatin et la rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Exposition à la rosuvastatin

ABCG2 évacue la rosuvastatin hors des cellules et vers la bile. Le variant Q141K diminue ce transport, augmentant les concentrations sanguines du médicament ; il est également associé à une moindre efficacité de l'allopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Métabolisme de la warfarin et des AINS

CYP2C9 assure l'élimination de la warfarin, de la phenytoin et de nombreux AINS — notamment celecoxib, ibuprofen, meloxicam et piroxicam. Les allèles à fonction réduite ralentissent cette élimination, réduisant la dose de warfarin nécessaire et augmentant l'exposition aux autres molécules.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Analyse *2 et *3 ainsi que les allèles *5, *6, *8 et *11, particulièrement importants chez les populations d'ascendance africaine. Le variant du cluster CYP2C rs12777823, qui influence également le dosage de la warfarin dans ce groupe, n'est pas évalué ici.

VKORC1Sensibilité à la warfarin

VKORC1 est la cible directe de la warfarin. L'allèle promoteur -1639A diminue l'expression de VKORC1, ce qui nécessite une dose plus faible de warfarin pour obtenir le même effet thérapeutique.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Besoins posologiques en warfarin

CYP4F2 élimine la vitamine K de la circulation sanguine. L'allèle *3 laisse davantage de vitamine K disponible, ce qui nécessite généralement une dose légèrement plus élevée de warfarin pour obtenir le même effet thérapeutique.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Réponse aux antidépresseurs, protecteurs gastriques et clopidogrel

CYP2C19 élimine plusieurs antidépresseurs fréquents (citalopram, escitalopram, sertraline et certains tricycliques), les inhibiteurs de la pompe à protons utilisés contre le reflux et les ulcères, ainsi que l'antifongique voriconazole — et transforme l'antiagrégant plaquettaire clopidogrel en sa forme active. Son activité varie de lente à ultrarapide selon les allèles que vous portez.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Analyse les allèles fréquents *2, *3, *4 et *17. CYP2C19 ne présente pas la complexité de variations du nombre de copies propre à CYP2D6, ce qui permet une identification fiable des allèles fréquents — les allèles rares ne sont en revanche pas évalués.

UGT1A1Métabolisme de l'irinotecan, de l'atazanavir et de la bilirubine

UGT1A1 assure la glucuroconjugaison de la bilirubine et du métabolite actif de l'irinotecan, et est inhibée par l'antiviral atazanavir. Une activité réduite (allèle *28, à l'origine du syndrome de Gilbert, et *6) majore le risque de toxicité de l'irinotecan et d'ictère lié à l'atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Analyse le variant codant *6, fréquent dans les populations est-asiatiques. La répétition TA de l'allèle *28 à l'origine du syndrome de Gilbert ne peut pas être déterminée à partir de variants uniques et figure dans l'analyse approfondie ; les allèles plus rares ne sont pas évalués.

NAT2Statut acétyleur

NAT2 acétyle une famille de médicaments anciens. Environ la moitié des personnes d'ascendance européenne sont des acétyleurs lents, ce qui augmente l'exposition aux molécules — et, avec elle, le risque d'atteinte hépatique sous isoniazid ou de lupus induit par l'hydralazine.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Identifie les trois allèles définissant une acétylation lente (*5, *6 et *7) par rapport à l'allèle rapide *4, sans phasage — l'approche standard pour les données non phasées, précise pour la majorité des personnes, mais les haplotypes plus rares de NAT2 ne sont pas évalués.

CYP2B6Métabolisme de l'efavirenz

CYP2B6 élimine l'efavirenz, un médicament contre le VIH. Les allèles à fonction réduite augmentent ses concentrations sanguines, ce qui constitue la cause principale des rêves intenses, des vertiges et d'autres effets sur le système nerveux central conduisant à l'arrêt du traitement.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Identifie *6 (516G>T avec 785A>G), *9 (516G>T seul) et *18. Sans phasage, la présence conjointe de 516G>T et 785A>G est interprétée comme un unique chromosome *6 ; les allèles plus rares ne sont pas évalués.

CFTRRéponse à l'ivacaftor

CFTR code le canal chlore altéré dans la mucoviscidose. L'ivacaftor aide certains canaux défectueux à s'ouvrir ; il n'est donc efficace que chez les personnes dont la mucoviscidose implique des variants répondeurs spécifiques.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Identifie les variants sensibles à l'ivacaftor répertoriés dans les recommandations du CPIC ; la liste bien plus longue de variants désormais approuvés pour l'ivacaftor et les associations de modulateurs (comme elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) n'est pas évaluée.