Atrophie musculaire spinale — une personne sur 50 est porteuse d'une variante du gène SMN1. Le dépistage du statut de porteur avant la planification familiale et le diagnostic précoce chez les nouveau-nés permettent d'accéder à des thérapies géniques susceptibles de changer la donne.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

Les gènes SMN1 et SMN2 sont pratiquement identiques (99,9 % d'homologie de séquence) et sont situés en tandem sur le chromosome 5q13, une région caractérisée par une forte homologie de séquence et de fréquentes variations du nombre de copies. Le gène SMN code pour la protéine de survie des motoneurones, essentielle à la biogenèse des snRNP et à l'épissage de l'ARNm dans les neurones ; la perte de la protéine SMN entraîne une dégénérescence des motoneurones. Le gène SMN2 est présent en plusieurs copies chez la plupart des individus (1 à 4 copies, médiane de 2) en raison d'une duplication. Bien que le gène SMN2 ne puisse pas compenser entièrement la perte du gène SMN1 en raison d'un déficit d'épissage de l'exon 7, le nombre de copies du gène SMN2 détermine de manière critique la gravité de la maladie : 1 à 2 copies produisent généralement le type I (grave) ; 3 copies correspondent au type II (intermédiaire) ; 3 à 4 copies correspondent au type III (léger). Les patients atteints d'AMS présymptomatiques dépistés lors du dépistage néonatal et présentant 2 à 3 copies du gène SMN2 sont exposés à un risque de type I ou II ; ceux présentant ≥ 4 copies ont un risque immédiat plus faible, bien qu'un traitement précoce puisse prévenir l'expression du phénotype dans tous les cas.

Le génotypage des gènes SMN1/SMN2 est essentiel pour le diagnostic de l'amyotrophie spinale (SMA) et le choix du traitement. Trois traitements approuvés sont disponibles : le nusinersen (Spinraza), un oligonucléotide antisens administré par voie intrathécale qui module l'épissage du gène SMN2 afin d'augmenter l'inclusion de l'exon 7 et la production de la protéine SMN2 pleine longueur ; l'onasemnogène abeparvovec (Zolgensma), une thérapie génique utilisant l'AAV9 pour administrer par voie intraveineuse, en une seule perfusion, de l'ADNc fonctionnel du gène SMN1 — une approche curative unique désormais privilégiée chez les patients présymptomatiques ; et le risdiplam (Evrysdi), un modificateur d'épissage oral permettant un traitement à domicile. Le traitement présymptomatique (nourrissons diagnostiqués à la naissance) produit des résultats nettement améliorés : la plupart des nourrissons présymptomatiques traités ne développent jamais de symptômes observables de la SMA et atteignent des étapes motrices normales ou quasi normales. Le nombre de copies du gène SMN2 aide à prédire la gravité naturelle de la maladie et guide le pronostic, bien qu'un traitement précoce puisse empêcher l'expression du phénotype même chez les patients destinés à être de type I.