Syndrome de Smith-Lemli-Opitz — un trouble de la biosynthèse du cholestérol présentant l'une des fréquences de porteurs les plus élevées parmi toutes les maladies rares (1 à 2 % chez les Européens), dans lequel une supplémentation précoce en cholestérol améliore la croissance, le comportement et le développement.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier toutes les variantes du gène DHCR7 — y compris la variante d'épissage courante IVS8-1G>C, qui représente environ 30 % des allèles chez les Européens — afin d'assurer un dépistage précis des porteurs et un diagnostic précoce dans les familles à risque.
Syndrome de Smith-Lemli-Opitz
Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) est une maladie autosomique récessive affectant la biosynthèse du cholestérol de novo, causée par des variants pathogènes du gène DHCR7 (7-déhydrocholestérol réductase, chromosome 11q13.4). Le gène DHCR7 catalyse la dernière étape de la synthèse du cholestérol, à savoir la réduction du 7-déhydrocholestérol (7-DHC) en cholestérol. Une déficience en DHCR7 entraîne une élévation du taux de 7-DHC et une diminution du taux de cholestérol dans tous les tissus, perturbant ainsi de multiples voies de développement et de signalisation dépendantes du cholestérol. Le SLOS touche environ 1 naissance sur 20 000 à 60 000 dans les populations européennes, avec une fréquence de porteurs de 1 à 2 % — nettement supérieure à ce que l'on attendrait d'après la prévalence clinique, ce qui suggère une létalité prénatale importante.
Le SLOS se caractérise par un spectre clinique très variable. Les formes sévères entraînent de multiples anomalies congénitales : holoprosencéphalie, ambiguïté génitale chez les hommes 46,XY, polydactylie, syndactylie des orteils 2 et 3 (syndactylie en Y, quasi pathognomonique), fente palatine, malformations cardiaques congénitales et malformations rénales. Les formes plus légères se manifestent par une déficience intellectuelle, des anomalies du comportement (caractéristiques du spectre autistique, comportements d'automutilation, hyperréactivité sensorielle), des difficultés d'alimentation et une photosensibilité, sans malformations structurelles majeures. La syndactylie des orteils 2 et 3 est présente chez pratiquement tous les individus atteints et constitue souvent le premier indice clinique.
Un traitement par supplémentation orale en cholestérol (jaune d'œuf, cholestérol de qualité pharmaceutique) améliore la croissance, le comportement et la socialisation chez de nombreux patients. La supplémentation en cholestérol ne corrige pas les malformations structurelles apparues au cours du développement embryonnaire, mais elle peut améliorer la croissance postnatale et le comportement — d'où l'importance d'un diagnostic précoce et d'une prise en charge rapide. Un traitement antioxydant (vitamine E, simvastatine pour réduire les taux toxiques de 7-DHC) est à l'étude. Le diagnostic prénatal chez les familles à risque permet une supplémentation postnatale immédiate en cholestérol et d'éviter les médicaments qui réduisent le taux de cholestérol.
La syndactylie des orteils 2 et 3 (« syndactylie en Y ») est présente chez pratiquement tous les patients atteints du syndrome SLOS et constitue souvent le premier signe clinique : tout enfant présentant une syndactylie des orteils 2 et 3 et un retard de développement devrait subir un dosage du 7-DHC.
La fréquence de porteurs du SLOS, qui se situe entre 1 et 2 % chez les Européens, est remarquablement élevée pour une maladie rare. L'écart entre la fréquence de porteurs et la prévalence clinique suggère un taux important de pertes prénatales, ce qui rend l'identification des porteurs essentielle dans le cadre du conseil en matière de procréation.
Une fréquence de portage de 1 à 2 % signifie qu'environ 1 couple européen sur 10 000 compte deux porteurs — la plupart n'ayant jamais été identifiés avant la naissance d'un enfant atteint
La fréquence des porteurs du gène DHCR7, comprise entre 1 et 2 % dans les populations européennes, est comparable à celle de la mucoviscidose (CFTR). Pourtant, le SLOS est rarement inclus dans les panels standard de dépistage des porteurs, ce qui signifie que les couples porteurs ne sont pas identifiés avant la conception. Étant donné que les formes sévères de SLOS entraînent des malformations congénitales dévastatrices et que la létalité prénatale peut représenter une part importante des fœtus atteints, l'identification des porteurs permet une planification familiale éclairée. Le séquençage du génome entier permet de déterminer le statut de porteur du gène DHCR7 ainsi que celui de tous les autres gènes ciblés par le dépistage des porteurs, dans le cadre d'une évaluation complète unique.
La supplémentation en cholestérol améliore le comportement et la croissance, mais uniquement si le diagnostic est posé et le traitement instauré à un stade précoce
Plusieurs séries cliniques démontrent que la supplémentation en cholestérol chez les patients atteints du syndrome SLOS améliore le rythme de croissance, réduit la photosensibilité, améliore le sommeil et diminue l'irritabilité ainsi que les comportements d'automutilation. Ces améliorations dépendent de la précocité du traitement : une supplémentation en cholestérol commencée dès la période néonatale peut donner de meilleurs résultats qu'une supplémentation débutée après des mois ou des années de carence en cholestérol. Le diagnostic moléculaire du gène DHCR7 dans une famille comptant un enfant atteint permet un diagnostic prénatal et une supplémentation néonatale immédiate en cholestérol pour les grossesses suivantes concernées.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
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Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
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