Polyarthrite rhumatoïde — Les variants des gènes HLA et des gènes immunitaires influencent la prédisposition à la maladie, sa gravité et la réponse au traitement. Le profilage génétique peut aider à orienter le choix du traitement et à prédire l'évolution de la maladie.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier les variants des gènes HLA et des voies immunitaires qui influencent le risque de polyarthrite rhumatoïde et la réponse au traitement, offrant ainsi une vision plus complète de la situation pour vous et votre médecin.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune systémique chronique caractérisée par une inflammation polyarticulaire symétrique entraînant une destruction progressive des articulations et une perte de fonction. Sa prévalence est d'environ 0,5 à 1 % de la population mondiale ; elle touche environ 2,5 fois plus souvent les femmes que les hommes, et son apparition survient généralement entre 40 et 60 ans (bien qu'elle puisse toucher des personnes de tout âge). L'héritabilité est estimée à environ 60 %, ce qui indique une forte contribution génétique au développement de la maladie. Plus de 100 loci identifiés par des études d'association pangénomique (GWAS) ont été reconnus comme contribuant à la susceptibilité à la PR ; les facteurs de risque génétiques les plus importants se situent dans la région HLA, en particulier certains allèles spécifiques du gène HLA-DRB1 partageant une séquence d'acides aminés commune dans la rainure de liaison peptidique, appelée « épitope partagé » (SE).
Les gènes HLA-DRB1 et PTPN22 représentent ensemble environ 40 % du risque génétique total de la polyarthrite rhumatoïde. Le gène HLA-DRB1 code pour une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II ; certains allèles spécifiques du gène HLA-DRB1 (DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*01:01) partagent des séquences d'acides aminés (positions 71, 74) qui définissent l'« épitope commun ». Cet épitope partagé se lie préférentiellement aux peptides citrullinés et les présente aux lymphocytes T CD4+, ce qui entraîne l'activation des lymphocytes T autoréactifs et produit des réponses d'anticorps anti-protéines citrullinées (anti-CCP) caractéristiques de la PR. Le gène PTPN22 code pour la protéine tyrosine phosphatase N22, impliquée dans la signalisation du récepteur des lymphocytes T ; des variants à perte de fonction (Arg620Trp) augmentent paradoxalement l'activation des lymphocytes T autoréactifs.
La PR n'est pas une simple maladie mendélienne, mais plutôt une affection multigénique complexe dans laquelle de multiples facteurs de risque génétiques s'associent à des déclencheurs environnementaux (tabagisme, infections, facteurs alimentaires) et à des événements immunologiques pour entraîner l'apparition de la maladie. Le typage des épitopes partagés HLA-DRB1 présente une valeur pronostique : les patients porteurs d'allèles à épitopes partagés présentent des taux plus élevés de positivité aux anticorps anti-CCP, des modifications radiographiques plus sévères, des résultats cliniques moins favorables et des taux de réponse plus élevés à certains DMARD. La compréhension des bases génétiques de la PR a conduit à la mise au point de traitements ciblés : l'inhibition de la voie de l'IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) a été développée à partir de l'identification, par une étude GWAS, de l'IL23R comme locus de susceptibilité à la PR, offrant désormais de nouvelles options thérapeutiques aux patients qui ne répondent pas aux traitements conventionnels.
Les tests génétiques ne font pas partie des examens standard pour le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde. Genome Test permet d'établir un profil de risque complet à mesure que cette approche s'impose dans la pratique clinique.
La PR implique plus de 100 loci génétiques, chacun ayant un effet individuel faible
La contribution génétique à la PR implique plus de 100 loci, chacun ayant un effet individuel de faible ampleur ; les tests actuels portant sur un seul gène ou sur des panels de gènes limités ne permettent pas de cerner tous les facteurs contributifs. Le typage HLA-DRB1 est parfois réalisé pour évaluer le pronostic, mais il n'est pas systématique. Les tests génétiques ne remplacent pas le diagnostic clinique ni le bilan sérologique (facteur rhumatoïde, anticorps anti-CCP). Cependant, le séquençage du génome entier fournit les données complètes sur les variants issues des études GWAS nécessaires au calcul futur du score de risque polygénique, permettant ainsi une évaluation génétique individualisée du risque qui pourrait à terme orienter l'intensité du traitement et éclairer le dépistage familial.
La compréhension génétique a révolutionné le développement de médicaments contre la polyarthrite rhumatoïde
La découverte majeure selon laquelle les variants de l'IL23R protègent contre la PR a directement conduit au développement de traitements : les inhibiteurs de la voie de l'IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) sont désormais approuvés pour la PR et entraînent des réponses spectaculaires chez certains sous-groupes de patients. De même, l'identification de STAT4 comme locus de susceptibilité a guidé le développement de traitements ciblant STAT4. La compréhension des bases génétiques de la PR a été le principal moteur du développement de médicaments et pourrait à terme permettre des approches de médecine personnalisée — en sélectionnant des traitements biologiques spécifiques en fonction des profils génétiques individuels afin d'optimiser les taux de réponse et de minimiser les effets secondaires.
L'intégralité de votre ADN (et non pas seulement une partie)
Les tests génétiques traditionnels ne portent que sur des ensembles restreints de gènes, laissant de côté la majeure partie de votre génome. Nous séquençons l'intégralité de votre génome : chaque gène et chaque région entre les gènes.
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Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
Une lecture attentive permet d'avoir une vision d'ensemble.
Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
Séquençage effectué en 2019. Les données ont été analysées en 2021.
Jennifer a fait séquencer son génome avec Dante deux ans avant que son cancer du sein ne soit diagnostiqué. Lorsque le traitement a commencé, les données pharmacogénomiques de Dante ont montré que la chimiothérapie qui lui avait été prescrite entraînerait de graves effets indésirables. Son médecin a choisi une alternative — et elle a pu bénéficier d'un traitement efficace dès le premier jour.
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Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles soient spécialisées dans la polyarthrite rhumatoïde ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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Nous vous contacterons dans les deux jours ouvrables. Pour nous contacter directement : hello@dantelabs.com
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