Déficit en pyruvate kinase — le trouble enzymatique glycolytique le plus fréquent à l'origine d'une anémie hémolytique chronique, pour lequel il existe désormais le premier traitement modificateur de la maladie approuvé par la FDA (mitapivat, 2022), la réponse au traitement étant déterminée par le génotype du gène PKLR.
Le séquençage du génome complet permet d'identifier toutes les variantes du gène PKLR, ce qui permet de déterminer si le mitapivat (Pyrukynd) activera l'enzyme pyruvate kinase mutante spécifique du patient ou si la variante produit une protéine qui ne peut pas être restaurée par voie pharmacologique.
Anémie hémolytique héréditaire — Déficit en glucose-6-phosphate isomérase et déficit en pyruvate kinase
Le déficit en pyruvate kinase (PKD) est le trouble enzymatique glycolytique le plus fréquent à l'origine de l'anémie hémolytique héréditaire non sphérocytaire (HNSHA), touchant environ 1 personne sur 20 000 dans le monde. Il est causé par des variants pathogènes autosomiques récessifs du gène PKLR (chromosome 1q22), qui code pour l'isoforme hépatique/érythrocytaire de la pyruvate kinase. Le déficit en PK altère la production d'ATP par la glycolyse dans les globules rouges matures (qui sont dépourvus de mitochondries et dépendent entièrement de la glycolyse pour leur énergie), provoquant une hémolyse extravasculaire chronique accompagnée d'anémie, de réticulocytose, d'ictère, de splénomégalie et de calculs biliaires.
La gravité clinique varie considérablement, allant d'une hémolyse entièrement compensée (taux d'hémoglobine normal maintenu par une production accrue de réticulocytes) à une anémie sévère nécessitant des transfusions régulières de globules rouges dès la petite enfance. Un hydrops fœtal survient dans les formes les plus graves. La surcharge en fer est une complication majeure à long terme, qui se développe tant chez les patients dépendants de transfusions que chez ceux qui ne le sont pas, en raison d'une absorption intestinale inappropriée du fer due à une hémolyse chronique et à une érythropoïèse inefficace. La splénectomie atténue partiellement l'anémie mais ne la guérit pas et comporte un risque d'infection à vie.
Le mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) a été approuvé par la FDA en 2022 pour le traitement de l'anémie hémolytique chez les adultes atteints de PKD — il s'agit du premier traitement modificateur de la maladie pour toute enzymopathie glycolytique. Le mitapivat est un activateur allostérique oral de la pyruvate kinase qui se lie au tétramère de la PK et le stabilise, augmentant ainsi l'activité catalytique de l'enzyme mutante. Le traitement augmente le taux d'hémoglobine, réduit les marqueurs d'hémolyse et, chez les patients dépendants des transfusions, peut réduire ou éliminer les besoins transfusionnels. Cependant, la réponse au mitapivat dépend du génotype spécifique du gène PKLR : les variants qui ne produisent pas de protéine (allèles nuls) ne peuvent pas être activés pharmacologiquement. Un génotypage moléculaire du gène PKLR est nécessaire pour planifier le traitement.
Le mitapivat ne peut activer que les variants de la PK qui produisent une enzyme structurellement intacte mais fonctionnellement déficiente. Les variants nuls de la PKLR (qui ne produisent aucune protéine) ne répondent pas au traitement. C'est le génotype qui détermine si le médicament dispose d'une cible moléculaire sur laquelle agir.
Auparavant, la PKD était traitée uniquement par splénectomie et transfusions. Le mitapivat change la donne, mais pour déterminer si un patient peut en bénéficier, il faut procéder à un génotypage moléculaire de la PKLR afin de vérifier si le variant spécifique peut être corrigé par traitement médicamenteux.
La réactivité au mitapivat dépend de la capacité de la variante du gène PKLR à produire une enzyme activable — le génotypage moléculaire permet de faire cette prédiction
Les variants de type « missense » du gène PKLR qui produisent une enzyme pyruvate kinase structurellement intacte mais dont l'activité cinétique est altérée sont des candidats à l'activation par le mitapivat — ce médicament stabilise le tétramère de PK et rétablit partiellement son efficacité catalytique. En revanche, les variants de type « non-sens », « décalage de cadre » ou « épissage » du gène PKLR qui ne produisent aucune protéine stable ne peuvent pas être restaurés par voie pharmacologique. Les patients homozygotes pour des allèles nuls sont considérés comme des non-répondeurs, tandis que les patients hétérozygotes composites pour un allèle faux-sens et un allèle nul présentent un potentiel de réponse intermédiaire (un allèle peut être activé). Cette relation génotype-réponse est validée cliniquement et détermine directement la planification du traitement.
Une surcharge en fer peut survenir dans le cadre d'une PKD même en l'absence de transfusions — le diagnostic moléculaire permet une surveillance proactive du fer
Contrairement à la thalassémie, où la surcharge en fer est principalement due aux transfusions, les patients atteints de PKD développent une surcharge en fer résultant d'une absorption intestinale accrue du fer, induite par une suppression de l'hepcidine. Les patients atteints de PKD ne nécessitant pas de transfusions peuvent développer un dépôt hépatique important de fer et, à terme, une cirrhose, en l'absence de surveillance proactive et de traitement chélateur. Le diagnostic moléculaire de la PKD — plutôt qu'un diagnostic vague d'« anémie hémolytique chronique » — garantit que le patient soit pris en charge dans le cadre de protocoles de surveillance du fer appropriés (dosages réguliers de la ferritine, IRM hépatique en T2*) et qu'il reçoive un traitement chélateur lorsque cela est indiqué.
L'intégralité de votre ADN (et non pas seulement une partie)
Les tests génétiques traditionnels ne portent que sur des ensembles restreints de gènes, laissant de côté la majeure partie de votre génome. Nous séquençons l'intégralité de votre génome : chaque gène et chaque région entre les gènes.
Analyses approfondies et rapports spécialisés
Facile à lire et contenant des réponses sur lesquelles vous et votre médecin pouvez vous appuyer. Pas un dossier à décrypter — plus de 200 rapports cliniques, classés par catégorie.
Votre test gagne en valeur chaque année
Votre ADN ne change pas, mais les progrès de la génomique s'accélèrent. Chaque mois, de nouveaux liens entre des variants et des maladies sont mis en évidence. Nous validons ces résultats et mettons automatiquement à jour vos rapports. Votre test gagne en valeur chaque année.
Les résultats que les médecins obtiennent dans les cas les plus difficiles.
Quarante ans d'incertitude. Un seul test.
Un patient avait passé des décennies dans le système de santé britannique sans qu'aucun diagnostic ne lui soit posé. Les données de Dante, acceptées par les équipes cliniques du NHS à l'hôpital universitaire Queen Elizabeth de Glasgow, ont permis d'identifier le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante du gène RUNX1 associée à la leucémie, qui était restée inaperçue. Après 40 ans, ils ont enfin obtenu une réponse.
Une lecture attentive permet d'avoir une vision d'ensemble.
Un patient s'est présenté chez Dante pour faire examiner une paralysie périodique. L'analyse du génome complet a permis de mettre en évidence une affection cardiaque héréditaire concomitante — le syndrome de Brugada — que son médecin a confirmée par un ECG. Ce résultat a également permis d'expliquer les antécédents cardiaques inexpliqués d'un membre de sa famille. Un seul test. Toutes les réponses s'y trouvent.
Séquençage effectué en 2019. Les données ont été analysées en 2021.
Jennifer a fait séquencer son génome avec Dante deux ans avant que son cancer du sein ne soit diagnostiqué. Lorsque le traitement a commencé, les données pharmacogénomiques de Dante ont montré que la chimiothérapie qui lui avait été prescrite entraînerait de graves effets indésirables. Son médecin a choisi une alternative — et elle a pu bénéficier d'un traitement efficace dès le premier jour.
Toute question d'ordre génétique mérite une réponse exhaustive.
Que vous cherchiez des réponses aujourd’hui ou que vous souhaitiez préserver votre santé pour demain, le séquençage complet de votre génome est le seul point de départ possible.
C'est de famille. Vous pouvez désormais savoir si c'est dans vos gènes.
Votre génome contient des variants héréditaires associés à des pathologies telles que les maladies cardiaques, le cancer et les troubles neurologiques. Nous les analysons tous, en y apportant toute la rigueur clinique nécessaire pour donner tout son sens au résultat.
En savoir plus →Quand les analyses de laboratoire classiques indiquent que tout va bien. Et que vous savez que ce n'est pas le cas.
Les tests de dépistage classiques recherchent un ensemble prédéfini de réponses. Nous séquencons l'intégralité de votre ADN — y compris les parties qu'aucun test n'a été conçu pour analyser. Si la réponse se trouve dans votre génome, nous vous aiderons à la trouver.
En savoir plus →Votre diagnostic est peut-être correct. Votre plan de traitement est peut-être incomplet.
Vos gènes déterminent quels traitements ont le plus de chances d'être efficaces — et lesquels ne le sont pas. Nous fournissons à votre médecin les outils et les informations nécessaires pour établir votre plan de traitement.
En savoir plus →Tu veux le savoir avant que quelque chose ne t'oblige à te poser la question.
Certaines personnes n'attendent pas d'avoir reçu un diagnostic ou de connaître leurs antécédents familiaux pour agir. Le séquençage du génome complet vous offre dès aujourd'hui une vue d'ensemble complète de votre profil génétique, ce qui vous permet, à vous et à votre médecin, de prendre des décisions éclairées avant que la situation ne devienne urgente.
En savoir plus →Vous avez déjà fait un test ADN. Voici ce qu'il n'a pas pu vous révéler.
La plupart des tests ADN grand public analysent moins de 0,1 % de votre génome. Nous, nous l'analysons dans son intégralité.
En savoir plus →Des résultats de qualité clinique. Choisi par les particuliers, recommandé par les médecins pour leurs cas les plus complexes.
Le test Dante Genome a aidé les spécialistes d'un hôpital universitaire britannique spécialisé dans les soins aigus à diagnostiquer le syndrome de Noonan ainsi qu'une variante génétique rare associée à une leucémie qui n'avait pas été détectée auparavant. Ce résultat a bouleversé la prise en charge médicale du patient.
Reconnu par et publié dans
Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — notamment pour l'anémie hémolytique héréditaire — le déficit en glucose-6-phosphate isomérase et le déficit en pyruvate kinase, ainsi que d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
- Rapports génomiques personnalisés pour vos membres
- Réductions pour les groupes et formules sur mesure
- N'importe quel pays — y compris les groupes virtuels
- Maladies rares et courantes prises en charge
Message reçu.
Nous vous contacterons dans les deux jours ouvrables. Pour nous contacter directement : hello@dantelabs.com
Un test.
Une vie de réponses.
Un kit, livré à votre domicile. Le séquençage complet de votre génome selon les normes cliniques utilisées pour les décisions diagnostiques. Plus de 200 rapports prêts à être consultés par un médecin, transmis à votre « Genome Manager » en 6 à 8 semaines — disponibles en permanence et mis à jour au fur et à mesure des avancées scientifiques.
Expédié sous 48 heures · Résultats sous 6 à 8 semaines
