Déficits immunitaires primaires — Plus de 450 maladies génétiques pour lesquelles les infections récurrentes constituent un symptôme, et non un diagnostic, et où l'identification moléculaire du gène spécifique ouvre la voie à des traitements ciblés, à la greffe curative et à la thérapie génique.
Le séquençage du génome entier permet d'analyser simultanément l'ensemble des quelque 450 gènes responsables des déficits immunitaires primaires — du SCID (une urgence néonatale) au CVID (le déficit immunitaire primaire symptomatique le plus fréquent chez l'adulte) — et fournit ainsi le diagnostic moléculaire qui détermine s'il convient d'opter pour un traitement curatif ou de soutien.
Déficits immunitaires primaires
Les déficits immunitaires primaires (DIP, également appelés « erreurs innées de l'immunité ») englobent plus de 450 affections d'origine génétique qui affectent le développement et/ou le fonctionnement du système immunitaire. L'Union internationale des sociétés d'immunologie (IUIS) classe les PID en 10 catégories, notamment les déficits immunitaires combinés (SCID), les déficits principalement en anticorps (CVID, XLA), les anomalies des phagocytes (CGD), les déficits en complément et les affections auto-inflammatoires. La prévalence des PID est estimée à 1 cas sur 1 200 — un chiffre nettement plus élevé que ce qui était estimé auparavant, la majorité des cas n'étant pas diagnostiqués.
Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) — causé par des variants des gènes IL2RG (lié au chromosome X, le plus fréquent), ADA, JAK3, RAG1/RAG2, IL7R et d’autres — constitue une urgence néonatale : les nourrissons atteints ne possèdent pratiquement aucun lymphocyte T fonctionnel et succombent à une infection opportuniste au cours de leur première année de vie en l’absence de traitement définitif. Le dépistage néonatal du SCID (par dosage TREC) est désormais pratiqué dans tous les États américains, ce qui permet d'identifier les nourrissons atteints avant la survenue de la première infection. Une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) réalisée avant l'âge de 3,5 mois, en l'absence d'infection préalable, assure un taux de survie supérieur à 95 %, faisant du SCID un modèle de réussite du traitement présymptomatique.
Au-delà du SCID, le spectre des déficits immunitaires primaires (DIP) comprend le déficit immunitaire commun variable (DICV — le DIP symptomatique le plus fréquent chez l'adulte, touchant environ 1 personne sur 25 000), l'agammaglobulinémie liée au chromosome X (XLA, BTK), la granulomatose chronique (CGD, CYBB) et des centaines d'affections plus rares. Des traitements ciblés font leur apparition : le leniolisib (FDA 2023) pour le syndrome de PI3Kδ activée (APDS), la thérapie génique pour l'ADA-SCID et le SCID lié au chromosome X, ainsi que les inhibiteurs de JAK pour certains sous-types spécifiques de PID. Le diagnostic moléculaire est requis pour tous les traitements ciblés et est essentiel pour la sélection des donneurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et la planification du protocole de conditionnement.
Le leniolisib (Joenja, FDA 2023) est le premier traitement ciblé contre le syndrome de PI3Kδ activée (APDS), causé par des variants à gain de fonction des gènes PIK3CD ou PIK3R1. Une confirmation moléculaire est requise pour la prescription. Le séquençage du génome entier (WGS) permet d'identifier tous les variants de l'APDS.
Plus de 450 gènes PID ne peuvent être évalués par un seul test immunologique. Les taux d'immunoglobulines et les sous-populations lymphocytaires permettent de détecter un déficit immunitaire, mais pas d'en déterminer la cause génétique : un diagnostic moléculaire est nécessaire pour établir une prise en charge définitive.
Le SCID peut être guéri s'il est diagnostiqué avant la première infection — une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) réalisée avant l'âge de 3,5 mois permet un taux de survie supérieur à 95 %
Le gène responsable du SCID détermine le protocole de conditionnement optimal pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), le choix du donneur et la faisabilité d'une thérapie génique comme alternative. Le SCID lié au gène IL2RG (lié au chromosome X) fait l'objet d'un programme actif de thérapie génique. Le SCID-ADA dispose d'une thérapie génique approuvée (Strimvelis). Le SCID RAG1/RAG2 nécessite un conditionnement myéloablatif pour la prise de greffe. Ces décisions de transplantation spécifiques au gène nécessitent un diagnostic moléculaire rapide dès la période néonatale — idéalement au cours des premières semaines de vie. Le séquençage du génome entier (WGS) permet une évaluation complète des gènes du SCID plus rapidement que les tests séquentiels sur un seul gène.
La CVID touche 1 adulte sur 25 000 — beaucoup sont porteurs de variants monogéniques pour lesquels il existe des traitements ciblés spécifiques
Le CVID était auparavant considéré comme un diagnostic d'exclusion dont l'origine génétique était inconnue. Des études génomiques ont permis d'identifier des causes monogéniques chez 25 à 30 % des patients atteints de CVID, notamment les gènes TNFRSF13B (TACI), NFKB1, CTLA4, PIK3CD, PIK3R1, LRBA et d'autres. Plusieurs d'entre elles font l'objet de traitements ciblés spécifiques : l'abatacept pour le déficit en CTLA4/LRBA, le leniolisib pour le gain de fonction du gène PIK3CD. Les patients recevant uniquement un traitement standard de substitution par immunoglobulines pourraient bénéficier d'un traitement ciblé supplémentaire une fois que leur cause génétique spécifique aura été identifiée par séquençage du génome entier (WGS).
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
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